Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

AzimovaF.V., SabirovU.Yu., KhodzhaevaM.B., AbdurashidovA.A.

Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Dermatovenerology and Cosmetology, Tashkent, Uzbekistan

Metabolism of steroid hormones and enzymes in acute action disease

Резюме. Данная статья посвящена исследованию корегуляторов активности андрогенных рецепторов в патогенезе андрогензависимых дерматопатий, в частности при угревой болезни: 25-ОН-VD, цитохром P450 (17a-гидроксилаза), инсулиноподобный фактор роста, а также исследованию гормональной карты. Результаты показали достоверные нарушения ферментов-регуляторов андрогенных рецепторов: 25-ОН-VD, цитохрома Р450, а также фактора роста (инсулиноподобного фактора роста), которые имеют важное значение в патогенезе быстрых негеномных молекулярно-клеточных реакций метаболизма периферических андрогенов и ферментов при угревой болезни и в дальнейшем, возможно, позволят разработать новые алгоритмы терапии.

Ключевые слова: корегулятор активности, андрогенные рецепторы, угри, болезнь.

Медицинские новости. – 2020. – №6. – С. 72–74.

Summary. This article is devoted to the study of the regulators of the activity of androgen receptors in the pathogenesis of androgen-dependent dermatopathies, in particular, for acne: 25-OH-VD, cytochrome P450 (17?-hydroxylase), insulin-like growth factor, as well as the study of the hormonal map. The results of the studies showed significant violations of androgen receptor regulatory enzymes: 25-OH-VD, cytochrome P450, as well as growth factor (insulin-like growth factor), which are important in the pathogenesis of rapid non-genomic molecular-cell reactions the metabolism of peripheral androgens and enzymes in acne, and in the future, it will probably allow the development of new algorithms for the treatment of acne.

Keywords: activity regulator, androgen receptors, acne, disease.

Meditsinskie novosti. – 2020. – N6. – P. 72–74.

Андрогензависимая дерматопатия – это симптомокомплекс воздействия на кожу андрогенов при их избыточной продукции в организме или повышенной чувствительности сальных желез и волосяных фолликулов к последним, характеризующийся андрогенной алопецией, угревой болезнью, себорейным дерматитом. Этот симптомокомплекс можно считать не только медицинской, но и социально-экономической проблемой, так как приводит к развитию психоэмоциональных реакций, снижающих качество жизни женщин, и, как следствие, ограничивает в выборе профессии и трудоустройстве. Но степень возникновения этих проявлений обусловлена не только содержанием в крови андрогенов, но и их периферическим метаболизмом на уровне рецепторов волосяных фолликулов [3]. На рост волос и состояние сальных желез влияет самый активный андроген – дегидротестостерон, который образуется в результате метаболизма тестостерона под влиянием фермента 5a-редуктазы на уровне волосяных фолликулов и рецепторов сальных желез. Источниками повышенной продукции андрогенов в организме лиц женского пола являются яичники или надпочечники и другие экстраовариальные факторы, которые имеют место при описанных выше нейроэндокринных синдромах: врожденная дисфункция коры надпочечников, метаболический синдром с нарушением репродуктивной функции, синдром поликистозных яичников [1, 5].

Являясь тканью-мишенью для андрогенов, кожа принимает активное участие в метаболизме стероидных половых гормонов, в частности, в экстрагландулярном образовании из стероидов-предшественников. В волосяном фолликуле и сальной железе, как самостоятельном источнике гормонов, присутствуют 3b-гидроксистероиддегидрогеназа (ГСД) 1-го типа, 17?-ГСД 5-го типа и 5a-редуктаза 1-го типа, которые обеспечивают конверсию дегидроэпиандростерона последовательно в андростендион, тестостерон и дегидротестостерон. Но также в себоцитах обнаруживаются следовые количества цитохрома Р450 – ключевого фермента, дающего возможность образовывать дегидроэпиандростерониз холестерина [4].

Сигнальный путь андрогенового рецептора включает в себя следующие этапы. После проникновения тестостерона в клетку-мишень он связывается с андрогеновым рецептором или непосредственно, или после превращения в более метаболически активную форму – дегидротестостерон – под действием фермента 5a-редуктазы [2, 5]. Действие комплекса AR-дегидротестостерон в 3–10 раз более сильное, чем комплекса AR-тестостерон (A.S. Nissar, J.A. Heath, 2008). Связывание лиганда с рецептором в цитоплазме вызывает диссоциацию комплексов шаперонов (в том числе белков теплового шока, а именно Hsp70, Hsp90 и p23), которые в состоянии покоя находятся в связанном с AR состоянии и защищают его от деградации. Одновременно в рецепторе происходят конформационные изменения и фосфорилирование, в результате которых он транслоцируется в ядро. Рецепторная связь привлекает множество вспомогательных факторов, известных как корегуляторы, которые создают благоприятные или неблагоприятные для транскрипции условия в промоторной области и взаимодействуют с другими общими факторами транскрипции и РНК-полимеразой II. Коактиваторы можно представить как адаптеры на пути передачи сигнала. Это инсулиноподобный фактор роста – IGF1, интерлейкин IL-6 [3].

Цель исследования – определение патогенетической роли уровней ключевых молекул-корегуляторов андрогензависимых рецепторов сальных желез (факторов роста и ферментов метаболизма стероидов) и выявление патологии эндокринной системы у пациенток с угревой болезнью.

Угревая болезнь – хроническое гормонозависимое воспалительное заболевание кожи с вовлечением волосяных фолликулов, склонность к которому наследуется, по-видимому, в связи с полиморфизмом генов матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов, регулирующих ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса. Угревая сыпь является самой частой патологией кожи, по поводу которой обращаются за врачебной помощью, пик заболеваемости в возрастных рамках совпадает с максимальной продукцией андрогенов сетчатой зоной коры надпочечников [5]. От 59 до 85% подростков имеют угри и жирную себорею, но у 10–20% женщин репродуктивного возраста акне сохраняются и после окончания подросткового периода или появляются в зрелом репродуктивном возрасте с пиком обращаемости около 28 лет. Это отражает патогенетическую гетерогенность пациенток с акне. Патофизиологические особенности развития заболевания основываются на гипертрофии и повышенном функционировании сальных желез, фолликулярном гиперкератозе в протоке сально-волосяного фолликула, активизации микроорганизмов с последующим воспалением [4].

Материалы и методы

Под нашим наблюдением находились 64 пациентки с угревой болезнью в возрасте от 14 до 25 лет. Длительность заболевания была до 1 года – у 38,2% обследованных, от 2 до 3 лет – у 29,1%, от 3 до 5 лет – у 20%, более 5 лет – у 12,7%. Среди пациенток с вульгарными угрями в 74% случаев регистрировалась папуло-пустулезная форма, у 26 – комедональная. Папулезные и пустулезные вульгарные угри обычно начинались остро и в значительном количестве. Просуществовав несколько дней, узелки рассасывались, оставляя на своем месте небольшие пигментные пятна или рубчики. Индуративные угри (а. induratа) характерны были для больных, у которых наблюдалась также густая себорея и андрогенная алопеция. Эти угри представляли собой глубокие, плотные, болезненные инфильтраты, величиной с крупную горошину и более, кожа над которыми была окрашена в синюшный цвет. Последовательно инфильтраты рассасываясь, выделяли тягучую маслянисто-гнойную жидкость. При заживлении оставались глубокие рубцы, нередко гипертрофические. Сливные угри (а. confluens) являлись следствием разрастания и слияния индуративных угрей, которые могут соединяться между собою глубокими ходами, образуя валико- или червеобразной формы инфильтраты, вскрывающиеся несколькими отверстиями. Иногда этот процесс принимал острое течение, кожа над инфильтратами окрашивалась в ярко-красный цвет, по вскрытии выделялось большое количество гнойного содержимого – флегмонозные угри (а. phlegmonosa). Комедональная форма выражалась открытыми (черные угри, blackheads) или закрытыми (белые угри, whitheads,) высыпаниями. Комедоны локализовались на коже лица, груди, спины, а позднее – в ушных раковинах, на задней поверхности шеи.

Открытые комедоны имели вид черных точек, закупоривающих устья волосяных фолликулов; при их выдавливании выделялось густое кожное сало и роговые чешуйки. Черный цвет комедона обусловлен меланином. Закрытые комедоны представляли собой небольшие, слегка возвышающиеся полушаровидные папулы белого цвета и имели незначительное фолликулярное отверстие. Закрытые комедоны – основной потенциальный источник воспалительных угрей. У данной группы пациенток встречались так называемые комедоны типа «наждачной бумаги» (sand paper comedones). Они представляли собой множественные (до 500 штук) мелкие белые комедоны, локализующиеся преимущественно на лбу. Макрокомедоны – большие, диаметром более 1 мм, закрытые или открытые (чаще закрытые) комедоны. Комедоны типа «наждачной бумаги» и макрокомедоны не поддавались обычной терапии. Так называемые «подводные комедоны» (submarine comedones) – крупные комедоноподобные структуры, диаметром до 0,5 см, располагающиеся в глубоких отделах дермы. Они и являются источником рецидивирующих воспалительных узлов.

Всем пациенткам с угревой болезнью определяли концентрации гормонов в крови – дегидроэпиандростерон, СССГ, кортизол, пролактин и 17-оксипрогестерон радиоиммунологическим методом с помощью коммерческих наборов «Déifia» (Финляндия) на аппарате «WallacOy» (Финляндия) с использованием в качестве метки тяжелого металла европия. Исследование в крови 25-ОН-VD, цитохрома Р450 (17a-гидроксилаза), инсулиноподобного фактора роста проводилось на аппарате «HumareaderSingle» автоматизированным иммуноферментным методом.

Результаты и обсуждение

Уровень цитохрома Р450 (17a-гидро-ксилаза), который является ферментом-катализатором синтеза дегидроэпиандростерона из холестерина, у всех пациенток с угревой болезнью был достоверно повышен – 4,25±0,060 pg/ml (p<0,001), тогда как у лиц контрольной группы составлял 1,07±0,5 pg/ml. 17a-гидроксилаза – фермент человека, кодируемый геном CYP17A1 (цитохром P450, семейство 17, подсемейство A, полипептид 1) на 10-й хромосоме. Катализируя присоединение гидроксильной группы к прегненолону и прогестерону в позиции 17-го атома углерода, 17?-гидроксилаза способствует их превращению соответственно в 17-гидроксипрегненолон и 17-гидроксипрогестерон. Этот же фермент выполняет роль лиазы, рассекая связь между углеродами 17 и 20 в молекулах 17-гидроксипрегненолона и 17-гидроксипрогестерона и тем самым формируя дегидроэпиандростерон и андростендион. У данной группы пациенток показатель 25-ОН-VD, который определяет прямую корреляцию с концентрацией глобулина, связывающего половые стероиды, и обратную – с индексом свободных андрогенов, был достоверно ниже – 14,5±1,26 pg/ml (p<0,001) по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе – 33,7±2,04 pg/ml. Исследование инсулиноподобного фактора роста как коактиватора и адаптера на пути передачи сигнала митоза и дифференцировки в клетку у пациенток с угревой болезнью показало достоверное снижение – 36,3±7,38 pg/ml(p<0,001), тогда как в контрольной группе аналогичный показатель составил 84,7±12 pg/ml (табл. 1).

Таблица 1. Концентрация факторов роста и ферментов метаболизма стероидов у пациенток с угревой болезнью

Примечание: * – достоверность различий показателя статистически значима в сравнении с таковым в группе контроля, p<0,001.

Показатели гормональной карты были нарушены у 32% пациенток и выражались в достоверном увеличении показателей дегидроэпиандростерона – 3,94±0,62 нмоль/л (p<0,05), 17-оксипрогестерона – 1,78±0,376 нмоль/л (p<0,05), кортизола – 572±0,08 нмоль/л (p<0,05), дегидроэпиандростерона – 3,94±0,62 нмоль/л (p<0,05), пролактина – 1341,0±569,31 нмоль/л (p<0,01). Лишь СССГ отмечался относительно низким – 5,82±1,29 нмоль/л (p<0,05) (табл. 2). У 44 пациенток с угревой болезнью показатели гормональной карты не отличались от таковых в контрольной группе, что свидетельствовало о большом количестве активных периферических андрогенов и превалирующей роли повышенной активности рецепторной системы сальных желез у пациенток с угревой болезнью.

Таблица 2. Гормональная карта пациенток с угревой болезнью.

Примечание: достоверность различий показателя статистически значима в сравнении с таковым в группе контроля: * – p<0,05, ** – p<0,01, *** – p<0,001.

Таким образом, регуляторы андрогенных рецепторов – 25-ОН-VD, цито-хром Р450 (17?-гидроксилаза), инсулиноподобный фактор роста – имеют важное значение в патогенезе быстрых негеномных молекулярно-клеточных реакций метаболизма периферических андрогенов и в дальнейшем, возможно, позволят определить новые алгоритмы терапии угревой болезни. Выявленные нарушенные показатели гормональной карты у 32% пациенток диктуют необходимость назначения современных препаратов с антиандрогенным действием, которые не только будут способствовать снижению андростендиона и дегидро-эпиандростерон сульфата в яичниках и надпочечниках, но и блокировать повышенную чувствительность сальных желез к андрогенам.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Адаскевич В.П. Акне вульгарные и розовые / В.П. Адаскевич. – М.; Н. Новгород, 2005. – 159 с.

2. Калинина H.A., Канаузова И.М., Медведева О.В. // Вестник дерматологии и венерологии. – 2004. – №3. – С.30–32.

3. Монахов С.А. Дифференцированная терапия акне с учетом тяжести кожного процесса и спектра психоэмоциональных расстройств: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2005. – С.1–26.

4. Овсянникова Т.В., Демидова И.Ю., Глазкова О.И. // Проблемы репродукции. – 2004. – №6. – С.5–8.

5. Разнатовский К.И., Баринова А.Н. Себорея и вульгарные угри. Современные подходы к лечению. – СПб., 2009. – 36 с.

Медицинские новости. – 2020. – №6. – С. 72-74.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.