Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

SadokhaK.A.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

New possibilities of pathogenetic and symptomatic therapy of migraine

Резюме. Представлены современные литературные данные о мигрени, основных принципах ее патогенетической и симптоматической терапии, специфических и неспецифических противомигренозных анальгетиках и методах профилактики приступов. Также приведены результаты сравнительного анализа эффективности разных триптанов, препаратов триптанового и нетриптанового ряда при купировании мигренозной атаки. Обосновано применение моноклональных антител к кальцитонин-ген-родственному пептиду при мигрени, представлены результаты многочисленных исследований, которые показывают положительное их влияние на течение мигрени.

Ключевые слова: мигрень без ауры, мигрень с аурой, приступы, пациенты, головная боль, моноклональные антитела к кальцитонин-ген-родственному пептиду, триптаны.

Медицинские новости. – 2021. – №1. – С.50–56.

Summary. The modern literature data on migraine, basic principles of its pathogenetic and symptomatic therapy, specific and nonspecific antimigraine analgesics and methods of prevention of attacks are presented. The results of a comparative analysis of the effectiveness of different triptans, drugs of the triptan and nontriptan series in the relief of migraine attacks are also presented. The use of monoclonal antibodies to the calcitonin gene related peptide in migraine has been substantiated; the results of numerous studies are presented, which show their positive effect on the course of migraine.

Keywords: migraine without aura, migraine with aura, attacks, patients, headache, monoclonal antibodies to calcitonin-gene related peptide, tryptans.

Meditsinskie novosti. – 2021. – N1. – P.50–56.

Головная боль – одно из наиболее распространенных неврологических расстройств в общей популяции, занимает 3-е место в ряду причин нетрудоспособности среди всех заболеваний в мире. Из всех ее разновидностей именно мигренозные боли нередко нарушают трудоспособность пациентов в расцвете творческой активности, что определяет значительный экономический ущерб [8]. Согласно результатам оценки обзора Всемирной организации здравоохранения Глобального бремени от заболеваний, мигрень занимает четвертое место среди ведущих медицинских причин снижения качества жизни населения в мире, первое место среди причин нетрудоспособности и выраженной дезадаптации мужчин/женщин в возрасте 15–49 лет. По данным Глобального обзора, опубликованного в 2016 году, мигренью страдает около одного миллиарда жителей планеты [20].

В настоящее время признано, что мигрень – генетически обусловленное нейро-сосудистое заболевание. Существуют убедительные доказательства генетически обусловленных нарушений в нервной, сосудистой и эндокринной системах при мигрени[2, 22]. Механизм мигренозной ауры связывают с распространяющейся корковой депрессией (РКД) в направлении от зрительной коры к соматосенсорной области, которая сопровождается вторичным снижением кровотока, вызывает активацию тригемино-васкулярной системы, что имеет важное значение в реализации приступа [23, 35]. В формировании болевой фазы мигренозной атаки ведущая роль отводится нейрогенному воспалению, вторичному расширению церебральных и менингеальных артерий, выделению из периваскулярных волокон тройничного нерва болевых пептидов-вазодилататоров, важнейшим из которых является пептид, связанный с геном кальцитонина [23, 28, 30, 35]. Кальцитонин-ген-родственный пептид (calcitoningene-relatedpeptide – CGRP) входит в семейство кальцитониновых белков. Нейропептид CGRP и его рецептор в большом количестве присутствуют в тригеминальной системе, участвуют в процессах регуляции как в центральной, так и в периферической нервной системе. CGRP отводят ключевую роль в патофизиологии мигрени. Этот патогенетический аспект мигрени обосновал новое направление в лечении мигрени – применение моноклональных антител к CGRP, что позволяет изменить течение заболевания в нужном направлении [1, 13, 23, 28–30, 35].

Ведущие специалисты в области головной боли в большинстве стран обсуждают вопросы оптимизации организации специализированной помощи при мигрени и внедрения современных подходов ее лечения. Одной из задач является рассмотрение рекомендаций экспертов в отношении внедрения такого направления фармакотерапии мигрени, как применение моноклональных антител (МАТ), ингибиторов CGRP [12, 30]. M.G. Rosenfeld и соавт. в 1983 году инициировали исследования, связанные с геном кальцитонина, и обнаружили, что ген кальцитонина кодирует CGRP в нервной ткани [29]. Показано повышение уровня CGRP в венозной крови во время спонтанного приступа мигрени. Внутривенные инфузии CGRP вызывали головную боль лишь у пациентов с мигренью, но не у здоровых лиц. Эффект индуцирования мигренозного характера головной боли отмечен у 57–75% больных. Повышение уровня CGRP было выявлено в образцах плазмы, слюны и спинномозговой жидкости [23, 28, 30, 35]. CGRP является членом семейства пептидов кальцитонина, который у людей представлен в двух изоформах: ?-CGRP и??-CGRP. ?-CGRP – пептид из 37 аминокислот, образуется в результате альтернативного сплайсинга гена кальцитонина в 11-й хромосоме, мощный вазодилататор церебральных артерий, иннервируемых нейронами, иммунореактивными к CGRP. P. Goadsby и соавт. (1988) отметили повышение его уровня в наружной яремной вене при термокоагуляции тройничного ганглия и подтвердили важную роль CGRP в реализации приступа мигрени. Существуют основные гипотезы участия CGRP при мигрени. Во-первых, уровни CGRP в крови и слюне повышаются во время приступа мигрени. Во-вторых, уровни CGRP в спинномозговой жидкости и крови пациентов с мигренью повышаются и вне приступов. Третья гипотеза – уровни CGRP могут быть биомаркером хронизации и прогнозирования ответа на лечение при мигрени. В экспериментальных моделях индуцированной головной боли выявлено повышение уровня CGRP в крови [23, 28, 30]. M.G. Rosenfeld и соавт. (1983) показали, что МАТ проявляют специфичность в отношении единственной мишени, распознают единственный эпитоп (место связывания) на поверхности антигена. Они в минимальной степени затрагивают процессы нормального функционирования иммунной системы [29].

Pl.N. Durham (2004) выделяет следующие механизмы действия МАТ к CGRP:

1) ингибирование болевой трансмиссии (связывание антагонистов с рецептором CGRP подавляет трансмиссию болевых сигналов из тригеминальных нервов в тригеминальное ядро);

2) антагонисты рецепторов CGRP блокируют патологическую дилатацию артерий без нежелательных эффектов на церебральную вазоконстрикцию путем блокады рецепторов CGRP, локализованных в гладкомышечных клетках сосудистой стенки;

3) связывание антагонистов с рецепторами CGRP, локализованных на тучных клетках, ингибирование воспаления, вызванного их дегрануляцией [16].

Для МАТ к CGRP характерно:

1) отсутствие токсических метаболитов;

2) ограниченное распределение;

3) высокая молекулярная масса, что способствует минимальному проценту проникновения через гематоэнцефалический барьер.

Особенности их фармакокинетики идеально подходят для профилактики хронических болезней, так как нет мишень-опосредованной токсичности. Общая их переносимость, как правило, хорошая. Период полувыведения (T1/2) > 14 дней. МАТ при практическом применении отличаются от текущей стандартной профилактической терапии постепенным титрованием дозировок лекарственных средств и стабильными схемами введения (ежемесячно или ежеквартально). Скорость наступления эффекта лечения при текущей профилактике мигрени – 4–6 недель, при использовании МАТ – 1–3 недели [34].

В настоящее время изучаются МАТ к рецептору CGRP – эренумаб, МАТ к пептиду, связанному с геном кальцитонина, – фреманезумаб, галканезумаб, эптинезумаб и пероральные антагонисты рецепторов CGRP – римегепант, атогепант, уброгепант. Для пероральных антагонистов рецепторов CGRP характерны: 1) низкая специфичность к мишени; 2) клиренс (печеночный, почечный); 3) размер <1 кДа; 4) прием внутрь; 5) период полувыведения – от нескольких минут до нескольких часов; 6) отсутствие иммуногенности. Малые молекулы отличаются от МАТ к CGRP: 1) высокой специфичностью к мишени; 2) клиренсом через ретикулоэндотелиальную систему; 3) размером 150 кДа; 4) парентеральным введением; 5) периодом полувыведения – 1–4 недели; 6) наличием иммуногенности.

Из МАТ к CGRP более изучены эренумаб, фреманезумаб и галканезумаб. Схема введения их следующая: подкожные инъекции эренумаба и галканезумаба – 1 раз в месяц, фреманезумаба – ежемесячно или ежеквартально. При этом период полувыведения (Т1/2) фреманезумаба – 31 день, эренумаба – 21 день, галканезумаба – 28 дней. Все препараты МАТ к CGRP или его рецептору доказали свою эффективность как при эпизодической, так и при хронической мигрени.

Большой интерес экспертов вызвали вопросы внедрения в терапевтическую практику эренумаба [1, 12, 19, 34]. В исследовании STRIVE 995 пациентов с эпизодической мигренью на протяжении 6 месяцев получали 1 раз в месяц эренумаб 70 мг (1-я группа), 140 мг (2-я группа) и плацебо (3-я группа). Редукция дней с мигренью на 50% и более через 4–6 месяцев терапии отмечалась у 43,3% пациентов 1-й группы, у 50% – 2-й группы и у 26,6% – 3-й группы, p<0,001 для каждой дозы по сравнению с плацебо [19]. В 2019 году опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по изучению эффективности и переносимости эренумаба у пациентов с эпизодической мигренью (фазы IIIb) с отсутствием эффекта предшествующей традиционной профилактической терапии 2–4 классами препаратов. Эренумаб в дозе 140 мг подкожно 1 раз в месяц при эпизодической мигрени показал устойчивый эффект на протяжении 4,5 лет. У 76% пациентов число дней с мигренью (ЧДМ) сократилось вдвое (на 50%), у 56% – на 75%. Через 4,5 года ЧДМ снизилось на 100% – приступов не было [13]. Устойчивый эффект эренумаба на протяжении 52 недель отмечен и при хронической мигрени. ЧДМ стабильно уменьшалось и через год сократилось на 9,3 дня. В исследовании LIBERTY изучалась эффективность эренумаба среди пациентов с эпизодической мигренью, у которых отсутствовал эффект на 2 и более традиционных профилактических препарата. В данной популяции редукция дней с мигренью на 50% и более отмечена у 30,3% пациентов, которые получали 140 мг эренумаба, и у 13,7% – в группе плацебо, p=0,002 [19].

Фреманезумаб – моноклональное антитело, которое специфично связывается с лигандом CGRP, блокирует связывание a- и b-изоформ CGRP с рецептором CGRP. Препарат высокоспецифичен к CGRP и не связывается с другими близкородственными членами этого семейства пептидов. Блокада пептида, родственного гену кальцитонина, приводит к разрыву порочного круга усиления воспаления и повышения чувствительности к боли [1]. Основным исследованием эффективности и безопасности фреманезумаба при эпизодической и хронической мигрени было исследование HALO. При эпизодической мигрени пациенты получали фреманезумаб 675 мг ежеквартально (1-я группа), либо 225 мг ежемесячно (2-я группа), либо плацебо (3-я группа). Сократилось число дней с мигренью на 50% и более в 1-й группе – у 44,4% пациентов, во 2-й группе – у 47,7% и у 27,9% – в группе плацебо, p<0,001 для каждой дозы по сравнению с плацебо [15]. В рамках того же исследования сравнили две схемы дозирования фреманезумаба с плацебо для превентивной терапии хронической мигрени, которая определялась как головная боль любой продолжительности или тяжести более 15 дней в месяц и мигрень в течение более 8 дней в месяц. Исследователи из 132 центров в 9 странах набрали 1130 пациентов и случайным образом распределили на 3 группы. Фреманезумаб был назначен 376 – ежеквартально, 379 – ежемесячно, 375 пациентов получали плацебо (3-я группа). Среднее количество базовых дней головной боли в месяц составляло 13,2, 12,8 и 13,3 соответственно. Первая группа пациентов получала фреманезумаб 675 мг ежеквартально и плацебо на 4-й и 8-й неделе. Вторая группа пациентов принимала фреманезумаб 675 мг ежеквартально на начальном этапе и 225 мг – на 4-й и 8-й неделе. Третья группа получала плацебо. Как фреманезумаб, так и плацебо вводили подкожно. Результаты показывают, что лечение фреманезумабом сокращает длительность мигренозных головных болей в среднем на 4,6 дня при ежемесячном и на 4,3 – при ежеквартальном применении. Исследователи также изучали, насколько эффективно действует терапия в зависимости от степени выраженности головных болей у каждого пациента. Показано, что у 37,6% пациентов при ежемесячном и у 40,8% при ежеквартальном применении количество эпизодов умеренных головных болей сократилось не менее, чем на 50% в месяц. В группе плацебо такая динамика отмечена у 18,1% пациентов. Редукция дней с мигренью на 50% и более отмечалась у 38% обследованных, которые получали фреманезумаб ежеквартально, у 41% – при ежемесячном введении фреманезумаба и у 18% – в группе плацебо (p<0,001 для каждой дозы по сравнению с плацебо). Лечение характеризовалось благоприятными показателями безопасности, которые не отличались от группы плацебо [32].

Эффективность галканезумаба в дозах 120 мг и 240 мг по сравнению с плацебо при эпизодической и хронической мигрени изучалась в исследованиях EVOLVE -1 и REGAIN. При эпизодической форме сокращение дней с мигренью на 50% и более через 6 месяцев отмечалось у 62,3% пациентов, которые получали 120 мг галканезумаба, у 62,3% – при дозировке 240 мг и у 42,5% – в группе плацебо, p<0,001 для каждой дозы по сравнению с плацебо [33]. Исследование REGAIN по изучению эффективности галканезумаба при хронической мигрени (III фаза) также показало сокращение числа дней с мигренью по сравнению с исходным значением. Через месяц ЧДМ сократилось на 50% и более у 53,7% пациентов, которые получали галканезумаб, и у 34,3% – в группе плацебо. Через два месяца редукция дней с мигренью на 50% и более отмечена у 62,7% пациентов, которые получали галканезумаб, у 41,4% – плацебо, а через три месяца соотношение этих показателей составляло 62,5% в группе галканезумаба и у 42,3% в группе плацебо.

Таким образом, пациентам с мигренью, у которых оказались неэффективными по крайней мере два профилактических препарата, или тем, кто не может использовать другие традиционные превентивные методы из-за сопутствующих заболеваний, побочных эффектов или недостаточного соблюдения требований по режиму терапии, показано применение эренумаба, фреманезумаба или галканезумаба [34]. Согласно заключению экспертов Европейской федерации неврологии, анти-CGRP-моноклональные антитела можно рекомендовать пациентам с эпизодической и хронической мигренью при неэффективности двух и более видов профилактического лечения, а также в случаях, когда не может быть использован другой вид терапии из-за коморбидных заболеваний, побочных эффектов или низкого комплаенса [6, 17, 18]. В соответствии с заявлением Международной ассоциации головной боли моноклональные антитела к CGRP показаны пациентам 18 лет и старше с мигренью без ауры и с аурой, с хронической мигренью, соответствующим диагностическим критериям третьей версии Международной классификации головной боли при плохой переносимости или неадекватных результатах двух пероральных профилактических средств. Не рекомендовано использование МАТ к CGRP при беременности, грудном кормлении, алкоголизме, наркомании, тяжелых психических расстройствах, сердечно-сосудистой и цереброваскулярной патологии [17, 18].

Таким образом, вопросы разработки стратегии и внедрения в терапевтическую практику нового профилактического лечения мигрени, которое заключается в применении МАТ к CGRP, вызывают огромный интерес. В процессе оживленной дискуссии обозначены положительные перспективы терапии такой социально и практически значимой патологии, как мигрень, связанные с применением ингибиторов CGRP. Это открывает новые потенциальные возможности и перспективы инновационного направления профилактического лечения мигрени – биологической терапии [12]. Моноклональные антитела к CGRP являются первым классом агентов, специально созданных для профилактического лечения мигрени, потенциальные преимущества которых связаны с их возможным влиянием на течение мигрени как хронического заболевания. Многочисленные исследования достоверно показали, что ингибиторы CGRP улучшают течение мигрени. Однако целый ряд вопросов, нерешенных на данный момент, определяет необходимость дальнейшей разработки стратегии эффективного ведения пациентов с мигренью [9, 10, 12, 17, 18].

По мнению большинства исследователей, недостаточная эффективность лечения мигрени в целом обусловлена низким уровнем применения профилактических мероприятий: с 1-й стороны, плохой приверженностью пациентов, с другой – неудовлетворительным эффектом традиционных профилактических средств. При их назначении примерно от ¼ до ½ пациентов не соблюдают врачебных рекомендаций. Причинами снижения приверженности могут быть частое отсутствие существенного улучшения в начале терапии, неудобный режим дозирования (высокая кратность приема) и побочные эффекты. Существенным препятствием к поддержанию непрерывности курса лечения является необходимость применения лекарственного средства на протяжении длительного периода в отсутствие «видимой» динамики течения мигрени и четких прогностических маркеров предполагаемой эффективности [2, 8–10, 12]. Выбор конкретной стратегии профилактики должен основываться на основных параметрах ее эффективности: сокращении частоты приступов на 50% и более; снижении потребления средств для купирования головной боли; улучшения качества жизни и общего функционирования. При этом необходимо учитывать возможные лекарственные взаимодействия, влияние терапии на коморбидные нарушения, вопросы безо-пасности в отношении как основного, так и сопутствующих заболеваний [12]. Многие пациенты, которым могут быть применены эффективные профилактические методы, не получают соответствующей терапии или она назначается лишь при наличии тяжелых проявлений мигрени. Однако доказано, что успех лечения мигрени в большинстве случаев предопределяется максимально ранним назначением профилактической терапии [2, 6, 12].

Превентивное лечение мигрени показано пациентам, которые соответствуют следующим критериям:

1) три и более атаки или 8 и более дней головной боли в месяц;

2) продолжительные тяжелые приступы (два и более дней / статусы), которые вызывают значительную дезадаптацию;

3) противопоказания к антимигренозным анальгетикам, плохая их переносимость, низкая эффективность; 4) хроническая мигрень, лекарственный абузус;

4) тяжелые симптомы ауры, гемиплегическая мигрень и высокий риск развития инсульта;

5) коморбидные выраженные нарушения в межприступном периоде, снижающие качество жизни – депрессия, тревожное расстройство, бессонница, боль в шейном отделе и др. [6, 9, 10, 17, 18, 31].

Члены экспертной группы Европейской федерации неврологических обществ представили обобщенные данные о препаратах, рекомендуемых для профилактики приступов мигрени, на основании анализа результатов серии исследований. Препараты 1-й линии обладают наибольшей эффективностью с высоким уровнем доказательности А в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ). Препараты выбора и другие средства (уровень доказательности В) могут быть полезны при отсутствии эффекта или при противопоказаниях для препаратов 1-й линии, а также при ряде коморбидных состояний [6, 17, 18]. К профилактическим противомигренозным лекарственным средствам 1-й линии относят (суточные дозы): 1) метопролол (50–200 мг); 2) пропранолол (40–240 мг); 3) вальпроат (500–1800 мг); 4) топирамат (25–100 мг); 5) флунаризин (5–10 мг). Вторая линия профилактической противомигренозной терапии включает: 1) амитриптилин (50–150 мг); 2) венлафаксин (75–150 мг); 3) напроксен (550 мг внутрь 2 раза в сутки); 4) бисопролол (5–10 мг). Рекомендованы антагонисты рецепторов ангиотензина II – кандесартан (16–32 мг) в случае эпизодической мигрени и ботулотоксин А для профилактики хронической мигрени [6, 17, 18, 24].

Результаты современных исследований позволили сделать вывод, что у пациентов с эпизодической мигренью наибольшей эффективностью (уровень А) обладают ?-блокаторы – метопролол (50–200 мг/сутки) и пропранолол (40–240 мг в сутки); антиконвульсанты – вальпроевая кислота (500–800 мг/сутки) и топирамат (25–100 мг в сутки); кандесартан (16–32 мг/сутки). Для профилактики хронической мигрени рекомендован препарат ботулинического токсина типа А (155–195 Ед) как эффективное средство с уровнем доказательности А. К профилактическим противомигренозным средствам 2-го ряда (уровень В) и в настоящее время относят: 1) антидепрессанты – амитриптилин (50–100 мг/сутки) и венлафаксин (75–150 мг/сутки); 2) напроксен (500–1000 мг/сутки); 3) бисопролол (5–10 мг/сутки). Противомигренозные превентивные препараты с уровнем С (используются в качестве дополнительной терапии): 1) ацетилсалициловая кислота (300 мг); 2) коэнзим Q10 (300 мг); 3) габапентин (1200–1600 мг); 4) магнезия (360 мг); 5) ромашка девичья (3 х 6,25 мг); 6) рибофлавин (400 мг); 7) лизиноприл (20 мг); 8) верапамил (320–480 мг). Эффективность терапии оценивают через два–три месяца посредством регулярного наблюдения и использования дневника, где фиксируется частота и другие характеристики приступов. Эффективным считают превентивное лечение при сокращении числа дней с мигренозной головной болью на 50% и более в месяц [9, 10].

Среди немедикаментозных методов для профилактики мигрени умеренной эффективностью (уровень доказательности В и С) обладают когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) и обратная биологическая связь, которые направлены на обучение мышечной и психологической релаксации, преодоление стресса, коррекцию болевого поведения [4, 12, 21, 27]. КПТ показана пациентам с эмоционально-личностными, соматоформными и сенесто-ипохондрическими расстройствами. В тяжелых случаях необходимо наблюдение психиатра [4, 21]. Пациентам с мигренью и выраженной дисфункцией перикраниальных мышц рекомендованы постизометрическая релаксация, массаж воротниковой зоны, мануальная терапия, лечебная гимнастика, иглорефлексотерапия (уровень С). Как дополнительный способ терапии в комбинации с другими методами лечения рекомендованы блокады большого затылочного нерва с использованием кортикостероидов и местных анестетиков – уровень В [7, 17, 18, 31]. В качестве дополнительных методов лечения, в том числе при формах, устойчивых ко всем видам медикаментозной терапии (при рефрактерной хронической мигрени), возможны транскраниальная прямая электрическая стимуляция и транскраниальная магнитная стимуляция (уровень В), стимуляция затылочного, надглазничного, реже блуждающего нервов – уровень С [3, 7]. Поведенческая терапия – это необходимый этап эффективной курации пациентов с мигренью. Необходимо во время беседы разубедить больного в наличии органической причины головной боли, убедить, что мигрень – заболевание доброкачественной природы и визуализация, дополнительные исследования при данной болезни нецелесообразны. Не менее важно обсуждение в доступной форме механизмов мигрени и факторов риска ее хронизации (лекарственного абузуса, стресса, различных коморбидных нарушений), роли триггеров приступа, необходимости избегать их. Актуально также краткое обоснование выбора тактики профилактического лечения [4, 12, 21].

Доказана эффективность (уровень А) при хронической мигрени, в том числе у пациентов с лекарственным абузусом, топирамата и препарата ботулинического токсина типа А – БТА [3, 14, 25]. Эффект БТА связан с прерыванием нейрогенного воспаления, способствующего центральной и периферической сенситизации. Препарат вводят внутримышечно в соответствии со специальным протоколом PREEMPT в 7 группах мышц головы и шеи (m. frontalis, m. corrugators supercilii, m. procerus, m. temporalis, m. occipitalis, m. trapezius и m. paraspinalis cervicis). Суммарная доза на одну процедуру – 155–195 Ед [14]. Обезболивающее действие развивается постепенно в течение одного месяца после инъекций, сохраняется не менее трех месяцев. Рекомендуется не менее 3 повторных инъекций (один раз в три месяца) для достижения стабильного улучшения [25, 26].

Лечение приступа мигрени направлено на уменьшение интенсивности боли, длительности болевого эпизода, купирование сопутствующих симптомов и на восстановление общего состояния пациента. Начинать его следует как можно раньше (в первые 30 минут приступа). Традиционно средства для купирования мигренозных атак разделяют на неспецифические и специфические. У пациентов с коротким анамнезом мигрени, легкими и умеренными приступами (особенно, если ранее не применялись противомигренозные анальгетики) могут использоваться неспецифические препараты [2, 6, 8–10]. Лечение приступов мигрени следует начинать с приема ацетилсалициловой кислоты (АСК) в дозе 1000 мг внутрь. При непереносимости или недостаточной эффективности АСК можно применять другие нестероидные противовоспалительные средства или парацетамол. Использование монокомпонентных анальгетиков на протяжении 14 дней и более в месяц, а также комбинированных средств, которые содержат кофеин и кодеин, приводит к быстрому развитию абузусной (лекарственно-индуцированной) головной боли. В связи с риском агранулоцитоза не рекомендуется применение препаратов, которые содержат метамизол натрия (анальгин). Уровнем доказательности А обладают следующие неспецифические противомигренозные анальгетики: 1) АСК – 1000 мг внутрь; 2) ибупрофен – 200–800 мг внутрь; 3) напроксен – 500–1000 мг внутрь; 4) диклофенак – 50–100 мг внутрь; 5) парацетамол – 1000 мг внутрь или 1000 мг ректально. При более тяжелых приступах рекомендуются: 1) ибупрофен (400–800 мг); 2) кетопрофен (25–100 мг); 3) напроксен (500 мг); 4) диклофенак (50–100 мг); 5) кеторолак (30–60 мг); 6) комбинации нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) с кофеином (50–200 мг). Нельзя использовать кодеин, дигидрокодеин, декстропропоксифен, барбитураты, центральные миорелаксанты !!! [9, 10].

Специфические противомигренозные анальгетики получили название «триптаны», поскольку все они – производные серотонина (5-гидрокситриптамина – 5-НТ). Триптаны обладают высоким уровнем доказательности (А) и наибольшей эффективностью. Препараты сходны по механизмам действия, но отличаются по фармакокинетике, скорости наступления эффекта, длительности и эффективности действия. Основное различие между ними состоит в биодоступности и периоде полувыведения [2, 5–11, 17, 18]. Триптаны оказывают селективное агонистическое действие на серотониновые 5-НТ1-рецепторы (5НТ1В-, 5НТ1D-, 5НТ1F -). 5-НТ1В-рецепторы локализованы в стенке сосудов мозговых оболочек. Воздействие на них триптана суживает расширенные во время мигренозного приступа сосуды и уменьшает периваскулярное нейрогенное воспаление. Активация рецепторов 1D и 1F, расположенных на пресинаптических окончаниях волокон тройничного нерва, препятствует выделению вазоактивных белковых веществ, которые и запускают мигренозную атаку. Основные механизмы действия триптанов сводятся к подавлению нейрогенного воспаления и распространения импульсов по тройничному пути к болевым центрам, к сужению расширенных экстрацеребральных сосудов бассейна наружной сонной артерии (краниальных и твердой мозговой оболочки), к ограничению высвобождения вазоактивных нейропептидов (прежде всего, CGRP) и выхода протеинов плазмы крови за пределы артерий [2, 5–11, 16–18, 23, 28, 30, 35]. Для купирования приступа мигрени применяются следующие триптаны: 1) суматриптан – 50–100 мг внутрь, назальный спрей – 20 мг, ректальные суппозитории – 25 мг и инъекции – 6 мг; 2) элетриптан – 40–80 мг; 3) ризатриптан – 5–10 мг (таблетки, диспергируемые в полости рта); 4) золмитриптан – таблетки (2,5 мг), диспергируемые в полости рта, назальный спрей – 2,5–5 мг; 5) алмотриптан – 12,5 мг; 6) наратриптан – 2,5–5 мг; 7) фроватриптан – 2,5 мг.

Накапливается клинический и экспериментальный опыт применения новейших триптанов. Каждый препарат более нового поколения лучше проникает через гематоэнцефалический барьер, оказывает более избирательное центральное действие, их эффективные дозы по сравнению с триптаном первого поколения (суматриптаном) значительно меньше, что более безопасно для пациентов [2, 5–11, 16–18]. Триптаны обладают преимуществом у пациентов с исходно выраженной болевой фазой приступов и значительной дезадаптацией, при длительном анамнезе мигрени, когда эффективность анальгетиков существенно снижается. При мигрени без ауры триптаны следует принимать в самом начале (в первые 30 минут) приступа, при мигрени с аурой – в самом начале болевой фазы – в конце ауры [6, 18]. Результаты нескольких исследований подтверждают данные клинических наблюдений, согласно которым пациенты, не ответившие на терапию одним из триптанов, могут успешно купировать последующие приступы другими препаратами данного класса. При отсутствии эффекта одного триптана следует пробовать другие, однако для оценки эффективности каждого триптана необходимо его использовать в течение трех приступов. Препарат может считаться неэффективным, если не обеспечил купирования трех мигренозных атак подряд [9]. Регулярный прием одного и более триптанов не менее 10 дней в месяц на протяжении, как минимум, трех месяцев приводит к развитию абузусной головной боли. Противопоказаниями для их назначения являются цереброваскулярные болезни (инсульты и транзиторные ишемические атаки) в анамнезе, ишемическая болезнь сердца, неконтролируемая артериальная гипертензия, пожилой возраст (65 лет и старше) и окклюзионные заболевания периферических сосудов. Эффективность и безопасность триптанов не подтверждены у детей до 12 лет из-за отсутствия клинического опыта их применения в данной возрастной группе [9, 10]. Существуют доказательства, что комбинации триптанов и неспецифических анальгетиков (НПВС) более эффективны в купировании приступов мигрени, чем те же препараты в отдельности. Европейская федерация по изучению головной боли внесла следующие изменения в рекомендации по купированию мигренозных атак (2018): 1) при любой степени тяжести приступа следует сразу начинать с комбинации перорального триптана с НПВС или перорального триптана с парацетамолом (учитываются предпочтения пациента, риски развития неблагоприятных событий, сопутствующие заболевания); 2) монотерапия допустима, если пациент предпочитает использовать только один препарат, но при приступе мигрени умеренно выраженной степени тяжести как средство первого выбора рекомендован триптан, а не НПВС и/или другой неспецифический анальгетик; 3) не применять препараты, которые содержат эрготамин и опиоиды.

Прием противомигренозных неспеци-фических и специфических анальгетиков рекомендован одновременно или через 20 минут после прокинетических антиэметиков (метоклопрамида – в таблетках или свечах 10–30 мг, домперидона – в таблетках 20–30 мг или свечах 30–60 мг) для стимуляции опорожнения желудка, устранения гастростаза, часто наблюдаемого при мигрени, и улучшения дальнейшего всасывания обезболивающего средства [6, 9, 10, 12, 17, 18].

Благодаря высокой фармакологической селективности и надежной доказательной базе эффективности и безопасности врачами чаще применяются селективные агонисты серотониновых 5-HT1B/1D-рецепторов, которые влияют на все звенья патогенеза мигренозного приступа. Одним из наиболее известных и широко применяемых представителей этого класса является Ризоптан® (ризатриптан), который имеет целый ряд преимуществ перед другими препаратами данной группы. Эффективность ризатриптана 5 и 10 мг при острой мигрени была подтверждена результатами многочисленных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Результат мета-анализа семи РКИ с участием в общей сложности 4814 пациентов с мигренью показал, что ризатриптан в дозе 10 мг достоверно (p<0,001) превосходит плацебо в отношении облегчения боли в течение двух часов после приема (18% и 37% пациентов соответственно), сохранения безболевого статуса в течение 24 часов (7% и 25% соответственно), уменьшения выраженности тошноты, фото- и фонофобии, нарушения трудоспособности [11]. В значительном количестве клинических испытаний ризатриптан сравнивали с другими триптанами. Мета-анализ 53 таких исследований с участием 24089 пациентов показал, что ризатриптан в дозе 10 мг превосходит по эффективности многие препараты сравнения, в частности, суматриптан в диапазоне доз 25–100 мг. M.D. Ferrariи соавт. (2002) пришли к выводу, что по стандартным критериям эффективности (частоте достижения безболевого состояния, облегчению боли через два часа, сохранению эффекта в течение 24 часов после приема) максимально приближенными к идеалу являются ризатриптан 10 мг, элетриптан 80 мг, алмотриптан 12,5 мг. K. Maasumi и соавт. (2017) на основании базы данных проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований PubMed, Scopus, Cochrane и Embase проводили анализ результатов сравнительной оценки эффективности суматриптана, ризатриптана, наратриптана, фроватриптана, золмитриптана и алмотриптана в лечении мигрени. В соответствии с данными исследований со статистически значимыми результатами, ризатриптан имеет лучшие общие показатели в лечении приступа мигрени с частотой ответа от 33 до 73% в течение 2 часов. Суматриптан и ризатриптан показали сходную эффективность – 61–63% с точки зрения 2-часовой боли, но ризатриптан продемонстрировал устойчивое облегчение боли между 2 и 24 часами с эффективностью 63% и устойчивой ремиссией в течение от 2 до 24 часов с эффективностью 32%. K. Maasumi и соавт. (авторы мета-анализа) сделали вывод, что для кратковременной профилактики мигренозного приступа могут быть полезны фроватриптан, золмитриптан или наратриптан, но для купирования атаки лучшие общие показатели имеет ризатриптан.

В ряде открытых исследований проводилось сравнение ризатриптана и с неспецифическими препаратами для лечения приступа мигрени. Согласно данным J. Pascual и соавт. (2005), пациенты, которые ранее получали нетриптановые средства (НПВС, ненаркотические анальгетики, препараты спорыньи, различные их комбинации), сообщили о значительно более высокой частоте возвращения к нормальному функционированию при применении 10 мг ризатриптана по сравнению с предыдущей терапией (48% и 19% соответственно; ОР 2,08; 95% ДИ 1,92–2,25; р<0,001). Заслуживают также внимания и результаты сетевого мета-анализа сравнения эффективности и переносимости триптанов и НПВС. Н. Xu и соавт. (2016) показали, что обезболивающий эффект ризатриптана превосходит таковой у суматриптана, золмитриптана, алмотриптана, ибупрофена и АСК. Исследователи отметили, что ризатриптан более эффективен при купировании тошноты в течение 2 часов, чем суматриптан. При этом другие средства сопоставимы с плацебо. Одной из проблем в лечении мигрени может быть постепенное снижение эффективности применяемой терапии по мере повторения приступов. Однако в долгосрочных (6–12-месячных) исследованиях G.A. Block и соавт. (1998) и R. Cady и соавт. (2001) не обнаружено каких-либо признаков развития толерантности у пациентов к ризатриптану. Препарат сохранял эффективность в течение длительного периода (до 12 месяцев) с вероятно большей последовательной эффективностью в купировании нескольких атак, чем у других триптанов. Следует отметить, что Ризоптан® (ризатриптан) показал высокую эффективность при различных формах мигрени. Так, S.D. Silberstein и соавт. (2000, 2002) получили сопоставимые результаты применения ризатриптана у пациенток с менструальной и неменструальной мигренью. Во всех проведенных исследованиях была отмечена хорошая переносимость ризатриптана. Побочные эффекты носили преимущественно транзиторный характер, имели легкую степень выраженности, а частота прекращения лечения в связи с нежелательными явлениями была низкой. Сообщения о развитии серьезных неблагоприятных событий, связанных с прие-мом препарата, отсутствовали [11]. Что касается сравнения с другими препаратами, то в исследовании P. Tfelt-Hansen и соавт. (1998) отмечена достоверно более низкая частота нежелательных явлений у пациентов, которые получали ризатриптан 5 и 10 мг, по сравнению с суматриптаном 100 мг (27/33% и 41% соответственно, р<0,05). R.B. Lipton и соавт. (2002) и F.M. Cutrer и соавт. (2004) также отметили, что как врачи, так и пациенты наиболее важным критерием эффективности в терапии мигрени считают быстрое купирование боли. С этой точки зрения Ризоптан® (ризатриптан) заслуживает особого внимания. Согласно данным D.G. Sciberras и соавт. (1997), M.R. Goldberg и соавт. (2000), K.P. Vyas и соавт. (2000) и M.D. Ferrari и соавт. (2002), среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови после 1-кратного приема 10 мг ризатриптана у здоровых добровольцев составляет приблизительно 1–1,5 часа, что меньше, чем у других представителей класса. Это позволяет не только быстрее улучшить самочувствие пациента, но и прервать прогрессирование приступа на более раннем этапе, не допустить превращения боли в интенсивную и очень интенсивную, когда купировать ее становится намного сложнее, что обеспечивает более высокую эффективность ризоптана в целом [11]. При этом, в сравнительных исследованиях J. Goldsteinи соавт. (1998), M. Bomhofи соавт. (1999), J. Pascual и соавт. (2000), S. Christieи соавт. (2003) и E. Loderи соавт. (2001) отмечено, что удовлетворенность лечением ризатриптаном оказалась выше по сравнению с суматриптаном 50 мг, золмитриптаном 2,5 мг, наратриптаном 2,5 мг и эрготамином/кофеином 2/200 мг. Данные открытого исследования M.J. Lаinez и соавт. (2005), которое включало 259 пациентов, показали, что лечение мигрени ризатриптаном в течение трех месяцев способствовало значительному сокращению количества обращений за медицинской помощью, пропусков работы, потерь производительности, улучшению качества жизни по сравнению с тремя месяцами до начала терапии. По данным мета-анализа J.D. Belsey (2004), ризатриптан 10 мг имел наиболее выгодный коэффициент эффективности затрат по сравнению с алмотриптаном, элетриптаном, фроватриптаном, наратриптаном, золмитриптаном и суматриптаном (с учетом их стоимости в разных странах). В базах данных Scopus, Medline и PubMed проводился поиск результатов рандомизированных контролируемых исследований и ретроспективных обзоров, посвященных мигрени у педиатрических пациентов (не старше 18 лет), которые находились в отделениях неотложной помощи или в амбулаторных условиях. I.R. Patniyot, А.А. Gelfand, J. Kacperski и соавт. (2016) включили в окончательный анализ 31 исследование, 17 из которых – рандомизированные контролируемые испытания, 9 – ретроспективные обзоры и 5 – проспективные исследования. Отмечено, что в педиатрической практике хорошо зарекомендовали себя препараты ризатриптана, алмотриптан, золмитриптан в форме назального спрея и комбинация напроксен натрия/суматриптан. Авторы подчеркивают необходимость дополнительных испытаний в данной популяции и учета таких переменных, как дозирование, продолжительность лечебного эффекта, длительность курса терапии, результат совместного применения лекарственных средств.

Таким образом, на основании данных систематического обзора и сетевого мета-анализа был сделан вывод о наиболее высокой эффективности триптанов по сравнению с другими анальгетиками при купировании приступа мигрени. Ризатриптан, золмитриптан, элетриптан (таблетки) и суматриптан для подкожных инъекций показали наиболее благоприятные результаты среди индивидуальных триптанов. При этом Ризоптан® (1 таблетка содержит 10 мг ризатриптана) продемонстрировал высокую эффективность при приступах мигрени как с аурой, так и без нее, при менструальной и негормональной мигрени, при различных других ее формах. Как быстродействующий препарат с выраженным обезболивающим эффектом Ризоптан® является оптимальным средством неотложной терапии мигренозной головной боли. Приступ мигрени не влияет на фармакокинетику препарата. Клиническая эффективность ризатриптана не зависит от пола и возраста. Его концентрации в плазме пациентов старших возрастных групп аналогичны таковым у молодых людей [11]. Ризоптан® оказывает комплексное положительное действие на все основные звенья патогенеза мигренозного пароксизма. Препарат хорошо переносится пациентами, все исследователи отметили его безопасность. Высокая эффективность ризоптана способствует сокращению продолжительности болевой фазы приступа мигрени, пропусков рабочих дней и экономических затрат, связанных с болезнью.

Мигрень, несмотря на якобы простые и четкие критерии в диагностике, требует и от врача, и от пациента достаточно кропотливого труда для достижения успеха в терапии. Это актуальная проблема, обусловленная распространенностью заболевания, частыми диагностическими ошибками и максимальной представленностью среди лиц трудоспособного возраста. Внедрение новейших методов диагностики и лечения, активные мероприятия по оптимизации медицинской помощи данным пациентам будут способствовать своевременному и быстрому купированию атаки мигрени, сокращению ее продолжительности, числа болевых дней в месяц и экономических затрат из-за потери трудоспособности. Значительная роль в решении этих задач отводится препарату Ризоптан®, который показал высокую эффективность и безопасность при мигренозном приступе, быстро его купирует, улучшает качество жизни пациентов, может быть рекомендован практическим врачам для широкого применения при различных формах мигрени [1–12, 14, 17, 18, 21, 25–27, 31, 34].

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Азимова, Ю.Э. Моноклональные антитела к CGRP: новое слово в лечении мигрени / Ю.Э. Азимова, Я.И. Ашихмин, М.Л. Кукушкин // Российский журнал боли. – 2019. – Т.17, №2. – С.61–66.

2. Амелин, А.В. Мигрень (патогенез, клиника, лечение) / А.В. Амелин, Ю.Д. Игнатов, А.А. Скоромец и др. – М., 2011. – 265 с.

3. Артеменко, А.Р. Диагностика и лечение хронической мигрени / А.Р. Артеменко, А.Л. Куренков, О.С. Антипова. – М., 2014. – 204 с.

4. Головачева, В.А. Когнитивно-поведенческая терапия в лечении пациентов с мигренью / В.А. Головачева, В.А. Парфенов // Неврологический журнал. – 2015. – №3 (20). – С.37–43.

5. Григорова, И.А. Клинико-терапевтические аспекты больных с мигренью / И.А. Григорова, Е.К. Резниченко, Н.С. Куфтерина и др. // Человек и Лекарство – Казахстан. – 2013. – №8 (24). – С.90–92.

6. Европейские принципы ведения пациентов с наиболее распространенными формами головной боли в общей практике: Практическое руководство для врачей / Т.Дж. Стайнер и соавт.; перев. с англ. Ю.Э. Азимовой, В.В. Осиповой. – М., 2010. – 56 с.

7. Екушева, Е.В. Современные подходы к терапии рефрактерной мигрени / Е.В. Екушева, И.В. Дамулин // РМЖ. – 2014. – №5. – С.45–52.

8. Корешкина, М.И. Лечение пациентов с мигренью без ауры и головной болью напряжения в условиях реальной клинической практики комбинированными препаратами / М.И. Корешкина // Российский медицинский журнал. – 2019. – №9. – С.25–28.

9. Осипова, В.В. Краткие рекомендации российских экспертов по диагностике и лечению мигрени / В.В. Осипова, Е.Г. Филатова, А.Р. Артеменко и др. // Российский медицинский журнал. – 2017. – Т.25, №9. – С.556–562.

10. Осипова, В.В. Диагностика и лечение мигрени: рекомендации российских экспертов / В.В. Осипова, Е.Г. Филатова, А.Р. Артеменко и соавт. // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. – 2017. – №1 (вып.2). – С.28–42.

11. Ризатриптан в лечении мигрени: что отличает его от других препаратов класса? / Н. Мищенко // Здоровье Украины (Тематический номер: «Неврология. Психиатрия. Психотерапия»). – 2016. – №3 (38). – С.36.

12. Табеева, Г.Р. Пути оптимизации ведения пациентов с мигренью в России (резолюция совета экспертов) / Г.Р. Табеева, А.В. Амелин, Л.Р. Ахмадеева и др. // Журнал неврологии и психиатрии. – 2018. – №6. – С.124–128.

13. Ashina, M. Sustained efficaly and long-term safety of erenumab in patients with episodic migraine 4-year results of a 5-year / M. Ashina, et al. – American Headache Society, 61st Annyal Meeting. – Philadelphia, 2019.

14. Aurora, S.K. PREEMPT 1 Chronic Migraine Study Group. Onabotulinumtoxin A for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 1 trial / S.K. Aurora, D.W. Dodick, C.C. Turkel, et al. // Cephalalgia. – 2010. – Vol.30, N7. – P.793–803.

15. Dodick, D.W. Effect of fremanezumab compared with placebo on prevention of episodic migraine: A randomized clinical trial / D.W. Dodick, S.D. Silberstein, M.E. Bigal, et al. // JAMA. – 2018. – Vol.319. – P.1999–2008.

16. Durham, P.L. Neuronal expression and regulation of CGRP promoter activity following viral gene transfer into cultured trigeminal ganglia neurons / P.L. Durham, P.X. Dong, K.T. Belasco et al. // RES brain. – 2004. – Vol.997. – P.103–110.

17. Evers, S. EFNS guideline on the drug treatment of migraine – revised report of an EFNS task force / S. Evers, et al. // European Journal of Neurology. – 2009. – Vol.16. – P.968–981.

18. Evers, S. Treatment of medication overuse headache-guideline of the EFNS (European Federation of Neurological Societies) headache panel / S. Evers, R. Jensen // European Journal of Neurology. – 2011. – Vol.18, N9. – P.1115–1121.

19. Goadsby, P.J. A controlled trial of erenumab for episodic migraine / P.J. Goadsby, J. Reuter, Y. Hallstrom, et al. // New England Journal of Medicine. – 2017. – Vol.377. – P.2123–2132.

20. Global, regional and national incidence, prevalence and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 // Lancet. – 2016. – Vol.388. – P.1545–1602.

21. Golovacheva, V. Combined cognitive-behavioral and pharmacological therapies for chronic migraine and chronic tension-type headache: are treatment responses different? / V. Golovacheva, V. Parfenov, G. Tabeeva, et al. // Cephalalgia. – 2015. – Vol.35. – P.272.

22. Gormley, P. Meta-analysis of 375 000 individual identifies 38 susceptibility loci for migraine / P. Gormley, V. Anttila, B.S. Winsvold, et al. // Nat. Genet. – 2016. – Vol.48, N8. – P.856–866.

23. Jenkins, D. Characterization of the prostanoid receptor types involved in mediating calcitonin generelated peptide release from cultured rat trigeminal neurons / D. Jenkins, W. Feniuk, P. Humphrey // Br. J. Pharmacol. – 2001. – Vol.134. – P.1296–1302.

24. Lucas, C. Recognition and therapeutic management of migraine in 2004, in France: results of FRAMIG 3, a French Nationwide Population-Based Survey / C. Lucas, G. Geraud, D. Valade, et al. // Headache. – 2006. – Vol.46. – P.715–725.

25. Negro, A. A two years open-label prospective study of Onabotulinumtoxin A 195 U in medication overuse headache: a real-world experience / A. Negro, M. Curto, L. Lionetto, et al. // The Journal of Headache and Pain. – 2015. – Vol.17, N1. – P.1.

26. Negro, A. Onabotulinumtoxin A 155 U in medication overuse headache: a two years prospective study / A. Negro, M. Curto, L. Lionetto, et al. // SpringerPlus. – 2015. – Vol.4. – P.826.

27. Nestoriuc, Y. Biofeedback treatment for headache disorders: a comprehensive efficacy review / Y. Nestoriuc, A. Martin, W. Rief, et al. // Applied Psychophysiology and Biofeedback. – 2008. – Vol.33. – P.125–140.

28. Raddant, A.C. Calcitonin gene-related peptide in migraine: intersection of peripheral inflammation and central modulation / A.C. Raddant, A.F. Russo // Expert Rev. Mol. Med. – 2011. – Vol.13. – e.36.

29. Rosenfeld, M.G. Production of a novel neuropeptide encode by the calcitonin gene via tissue-specific RMA processing / M.G. Rosenfeld, J.J. Metod, S.G. Amara, et al. // Nature. – 1983. – Vol.304. – P.129–135.

30. Russo, A.F. Calcitonin gene-related peptide (CGRP): a new target for migraine / A.F. Russo // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. – 2015. – Vol.55. P.533–552.

31. Silberstein, S. Guidelines for controlled trials of prophylactic treatment of chronic migraine in adults / S. Silberstein, P. Tfelt-Hansen, D. Dodick, et al. // Cephalalgia. – 2008. – Vol.28. – P.484–495.

32. Silberstein, S.D. Fremanezumab for the preventive treatment of chronic migraine / S.D. Silberstein, D.W. Dodick, M.E. Bigal, et al. // New England Journal of Medicine. – 2017. – Vol.377, N22. – P.2113–2122.

33. Skljarevski, V. Phase 3 studies (EVOLVE -1&EVOLVE -2) of galcanezumab in episodic migraine: Results of 6-month treatment phase /V. Skljarevski, V. Stauffer, Q. Zhang, et al. // Cephalalgia. – 2017. – Vol.37. – P.339–340.

34. Tepper, S. When should anti-CGRP be recommended for migraine patients? / S. Tepper, et al. // Lancet Neurol. – 2017. – Vol.16. – P.425–434.

35. Wei, E.P. Calcitonin gene-related peptide mediates nitroglicerine and sodium nitroprusside vasodilatation in feline cerebral arterioles / E.P. Wei, M.A. Moskowitz, P. Boccalini, et al. // Circ. Res. – 1992. – Vol.70. – P.1313.

Медицинские новости. – 2021. – №1. – С. 50-56.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.