Внимание! Статья адресована врачам-специалистам
Sujayeva V.A.
Republican Scientific and Practical Center «Cardiology», Minsk, Belarus
Organoprotective capabilities of the fixed combination ramipril/amlodipine
in cardiocerebrorenal continuum
Резюме. Приведен обзор литературы, посвященный современному состоянию вопроса органопротекции в кардиологии. Проанализированы результаты многоцентровых и крупных клинических исследований, посвященных эффективности рамиприла, амлодипина и их фиксированной комбинации при важнейших сердечно-сосудистых заболеваниях: артериальной гипертензии, острых и хронических формах ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности. Представлены данные о возможности влияния рамиприла, амлодипина и их фиксированной комбинации на развитие и прогрессирование поражения органов-мишеней (сердце, головной мозг, почки), на течение и исходы при сахарном диабете. Рассмотрено влияние фиксированной комбинации рамиприл/амлодипин на прогноз.
Ключевые слова: рамиприл, амлодипин, фиксированная комбинация, кардиопротекция, нефропротекция, нейропротекция, прогноз.
Медицинские новости. – 2021. – №4. – С. 4–8.
Summary. The article provides a review of the literature on the current state of the issue of organoprotection in cardiology. The data of multicenter and large clinical trials devoted to the effectiveness of ramipril, amlodipine and their fixed combination in the most important cardiovascular diseases: arterial hypertension, acute and chronic forms of coronary heart disease, chronic heart failure are analyzed. The data on the possibility of the influence of ramipril, amlodipine and their fixed combination on the development and progression of damage to target organs (heart, brain, kidneys), on the course and outcomes of diabetes mellitus are presented. The data on the effect of a fixed combination of ramipril/amlodipine on the prognosis are reviewed.
Keywords: ramipril, amlodipine, fixed combination, cardioprotection, nephroprotection, neuroprotection, prognosis.
Meditsinskie novosti. – 2021. – N4. – P. 4–8.
В 1991 году V.J. Dzau и E. Braunwald впервые предложена концепция сердечно-сосудистого континуума [12], при котором все изменения представляют собой цепь взаимосвязанных событий – от воздействия факторов риска (артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), дислипидемия, курение и др.) до возникновения и прогрессирования эндотелиальной дисфункции, атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ), вплоть до развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и летального исхода [12]. В 2005 году концепция была пересмотрена и расширена с учетом понимания роли вовлечения в патологический процесс почек и головного мозга, предложен термин «кардиоцереброренальный континуум» [13]. В этой модели учитывается тот факт, что под воздействием общих указанных выше факторов риска развивается и прогрессирует патология не только сердца и сосудов, но и головного мозга (от энцефалопатии до инсульта, когнитивных нарушений до деменции и летального исхода), а также почек – от альбуминурии, снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до развития терминальной стадии почечной недостаточности и летального исхода [13].
Понимание общей роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в формировании изменений при кардиоцереброренальном континууме привело к широкому использованию средств, влияющих на активность РААС, как для лечения, так и для профилактики на всех стадиях континуума. В 1975 году синтезирован первый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), который продемонстрировал невероятные успехи в лечении АГ. За более чем 45-летнюю историю было синтезировано большое количество лекарственных средств данного класса, существенно отличающихся друг от друга по химической структуре, фармакокинетике и фармакодинамике. Также существенно расширились показания для использования иАПФ: вначале речь шла только о лечении АГ, далее была доказана эффективность иАПФ при ИМ, ХСН, хронической болезни почек (ХБП), но самое главное – возможность их влияния на прогноз при большинстве сердечно-сосудистых заболеваний. Ключевым в понимании такого широкого спектра лечебных и профилактических эффектов иАПФ на всех этапах сердечно-сосудистого континуума стало выявление органопротективных свойств, характерных в той или иной степени для всех представителей данного класса лекарственных средств. Органопротективные свойства иАПФ связаны с блокадой тканевой РААС, которая функционирует в органах-мишенях – сердце, почках, мозге, сосудах и периферической мускулатуре.
Рамиприл является одним из наиболее изученных иАПФ: на портале клинических испытаний ClinicalTrials.gov зарегистрировано 179 клинических исследований рамиприла при различной патологии, из них 121 завершено. Рамиприл обладает рядом клинико-фармакологических особенностей: он имеет высокую аффинность к обоим ферментам АПФ-1 и кининазе II, по степени которой определяется индекс брадикинин/АТI, от которого зависят органопротективные эффекты иАПФ [28]. Рамиприл отличается от многих других иАПФ более выраженными брадикининовыми эффектами и экспрессией NO-синтазы, участвующими в вазопротективном действии [1, 17]. Кроме того, рамиприл отличается высокой липофильностью, с которой связана и высокая тканевая специфичность, обусловливающая наличие и степень выраженности кардио-, церебро- и ренопротективных эффектов. Рамиприл характеризуется большой продолжительностью ингибирующего действия на АПФ (около 24 часов), не содержит сульфгидрильной группы, оказывающей негативные нефротоксические и гематотоксические побочные эффекты [2].
В крупном ретроспективном когортном анализе C.H. Chang и соавт. изучен эффект влияния разных иАПФ на смертность пациентов с АГ. Проведено сравнение рамиприла с другими часто назначаемыми иАПФ: каптоприлом, эналаприлом, лизиноприлом, фозиноприлом, периндоприлом, длительность наблюдения составляла от 3,5 до 4,5 лет. Относительный риск смертности на фоне лечения каптоприлом, эналаприлом, фозиноприлом достоверно превышал риск для рамиприла в группе пациентов с АГ, а также в подгруппе пациентов с АГ и СД [4].
Преимущество рамиприла у лиц с СД было продемонстрировано в многочисленных клинических исследованиях у пациентов с различной коморбидностью: СД и АГ, СД и ИМ, СД и ХБП, СД и ХСН. Этот факт вызывает безусловный интерес и требует поиска патофизиологических механизмов, обусловливающих данный эффект. Одной из теорий, объясняющих особенно выраженные преимущества иАПФ и рамиприла, в частности, у лиц с нарушениями углеводного обмена, является наличие взаимосвязи между активацией РААС и инсулинорезистентностью. Так, ангиотензин (АТ) II способствует увеличению выработки глюкозы в печени, снижению чувствительности тканей к инсулину и развитию инсулинорезистентности. Поэтому теоретически блокада РААС может улучшать не только кровообращение и утилизацию глюкозы скелетной мускулатурой, но и секрецию инсулина ?-клетками поджелудочной железы, а также стимулировать дифференциации адипоцитов через ангиотензиновые рецепторы [2, 4, 5, 23]. Кроме того, метаболические свойства брадикинина и простагландинов способствуют усилению опосредованного инсулином транспорта глюкозы через клеточные мембраны, утилизации глюкозы и повышению чувствительности тканей к инсулину [16]. Таким образом, иАПФ имеют гемодинамические и непрямые (негемодинамические) механизмы протекции против развития СД [2].
Связь риска возникновения новых случаев СД с классом антигипертензивных препаратов впервые была выявлена в крупном когортном исследовании ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities) [18], что в дальнейшем получило подтверждение в ряде мета-анализов [23, 27]. При этом блокаторы РААС не только обладают метаболической нейтральностью, но и способны снижать риск новых случаев СД на 25% при длительной терапии пациентов с АГ [4, 5].
В исследованиях AASK и НОРЕ впервые было отмечено, что применение рамиприла у пациентов с АГ предотвращает развитие новых случаев СД [19, 27].
В исследовании ADaPT (ACEinhibitor-basedversusdiuretic-basedantihypertensiveprimarytreatmentin patients with pre-diabetes) также было установлено, что уже через 3 года терапии в группе рамиприла частота развития новых случаев СД была достоверно меньше (на 17%), чем в группе «?-блокатор/тиазид». Через 4 года в группе рамиприла наблюдалось существенное (на 30%), достоверное снижение микроальбуминурии (МАУ), а в группе «?-блокатор/тиазид» МАУ увеличивалась на 128%. Также было отмечено значительное снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в группе рамиприла [37].
Наиболее значимым и цитируемым исследованием органопротективных свойств иАПФ и возможности их влиять на прогноз является исследование HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) [19]. Оно было выполнено с использованием рамиприла, однако, полученные в нем результаты зачастую экстраполируются на весь класс иАПФ. В группе лечения рамиприлом выявлено значительное (на 22%), достоверное уменьшение частоты развития ИМ и инсульта, а также сердечно-сосудистой смертности, причем среди лиц с СД эффект был еще более выраженным – снижение достигло 25%.
В дополнительном анализе экономической эффективности рамиприла по результатам исследования НОРЕ проводился расчет числа пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения 1 неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода. Установлено, что нужно пролечить рамиприлом 6 пациентов в течение 4,5 лет для предотвращения 1 неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода, для предотвращения любого макро- или микрососудистого события необходимо пролечить 15 пациентов с СД [15].
В субисследовании MICRO-HOPE (Microalbuminuria, CardiovascularandRenalOutcomes – HeartOutcomes Prevention Evaluation) установлено, что в группе терапии рамиприлом отмечалось достоверное снижение уровня альбуминурии и индекса альбумин/креатинин, что свидетельствует о собственном нефропротективном эффекте у данного иАПФ. К концу периода наблюдения снижение относительного риска развития явной нефропатии в группе рамиприла достигло 22% [17].
Ренопротективные свойства рамиприла у нормотензивных инсулинзависимых пациентов с СД 1-го типа также убедительно доказаны в исследовании ATLANTIS (Ace-Inhibitor Trial to Lower Albuminuria inNormotensiveInsulin-DependentSubjects) [15].
Таким образом, ренопротективные свойства рамиприла имеют достаточную доказательную базу как для лиц с нормальным углеводным обменом и АГ, так и для пациентов с СД 1-го и 2-го типа, причем, как для нормотензивных лиц, так и для гипертоников. Нужно отметить, что ренопротекция проявляется не только в уменьшении риска развития ХБП, но и в замедлении темпов прогрессирования почечной дисфункции. Это развеивает миф о невозможности использования иАПФ при наличии ХБП. Терапия иАПФ может и должна проводиться, особенно у уязвимых категорий пациентов (лица с АГ, СД), однако, при проведении терапии необходимо соблюдать общепринятые правила безопасности. По мнению большинства экспертов, иАПФ можно назначать при концентрации креатинина в сыворотке крови <6 мг/дл (528 мкмоль/л) и СКФ≥20 мл/мин, однако перед началом лечения следует исключить наличие стеноза почечных артерий. При СКФ <30 мл/мин/1,73м2 лечение следует начинать в стационаре, где возможно ежедневное определение креатинина, калия и имеются средства для лечения острой почечной недостаточности. При СКФ ≥30 мл/мин/1,73м2 необходимо определять концентрации креатинина и калия в сыворотке крови и СКФ через 7 дней от начала приема и увеличения дозы, далее еженедельно до 1,5 месяцев, затем 1 раз в 4 месяца. Если на фоне терапии концентрация креатинина увеличилась менее чем на 50% и остается ниже 266 мкмоль/л, СКФ >25 мл/мин/1,73м2, калий ≤5,5 ммоль/л – изменений терапии иАПФ не требуется. При более выраженных изменениях концентрации креатинина и/или калия в крови необходимо снижение дозы иАПФ в 2 раза и контроль креатинина и калия через 1 неделю. При увеличении концентрации калия в крови >5,5 ммоль/л, увеличении креатинина более чем на 100% или >310 мкмоль/л, снижении СКФ <20 мл/мин/1,73м2 необходима отмена иАПФ и направление к нефрологу.
Возможности церебропротекции также представляют немалый научный интерес, так как инсульт является второй по частоте причиной смертности в мире и выступает причиной 5,5 млн летальных исходов ежегодно. Кроме того, инсульт занимает 3-е место в структуре факторов, приводящих к инвалидности, что обусловливает несомненную социально-экономическую значимость данной проб-лемы. Так, около 50% лиц, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), остаются нетрудоспособными [1, 11]. Хотя в настоящее время наблюдается тенденция к снижению распространенности, заболеваемости и смертности от инсульта, общая величина бремени данного заболевания с точки зрения абсолютного числа пациентов продолжает неуклонно увеличиваться [1, 34].
Как было показано в исследовании INTERSTROKE (StudyoftheImportanceofConventionalandEmergingRiskFactorsofStrokeinDifferentRegionsandEthnicGroupsoftheWorld), главным фактором риска развития инсульта по-прежнему является АГ, встречающаяся у 64% пациентов и повышающая риск развития его ишемического подтипа почти в 3 раза, геморрагического – более чем в 4 раза [11].
Одним из ведущих звеньев, связывающих АГ с повышенным риском возникновения инсульта, является РААС и АТ II [1, 33]. С одной стороны, АТ II, представляя собой мощнейший вазоконстриктор, обусловливает повышение АД, которое непосредственно оказывает неблагоприятное воздействие на сосудистую систему головного мозга, способствует ремоделированию микроциркулярной сети, ишемии белого вещества головного мозга, появлению микрокровоизлияний, а также предрасполагает к нестабильности атеросклеротических бляшек и потенцирует их рост [1, 33]. С другой стороны, АТ II, как циркулирующий, так и локально синтезируемый в центральной нервной системе (в частности, астроцитами), помимо прямого стимулирующего влияния на симпатические центры служит триггером провоспалительных изменений, оксидативного стресса, угнетает продукцию оксида азота и еще больше усугубляет ремоделирование сосудов, в том числе оказывая действие на гладкие миоциты сосудов [1, 33]. Перечисленные патофизиологические эффекты АТ II также повышают риск возникновения различных неврологических расстройств, включая инсульт.
В 2018 году вышли в свет Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ [36]. В этом документе подчеркивается, что снижение САД на 10 мм рт. ст. или ДАД на 5 мм рт. ст. ведет к снижению заболеваемости инсультом на 35%. В 2020 году были также опубликованы Рекомендации «2020 International Society of Hypertension Global Hypertension Practice Guidelines» [32], в обоих документах подчеркивается, что всем пациентам высокого и очень высокого риска, а также при АГ 2 и 3 степени на старте показано назначение двух антигипертензивных препаратов, причем, предпочтительно в виде фиксированных комбинаций (ФК).
При отсутствии особых клинических ситуаций одной из предпочтительных ФК является сочетание иАПФ и дигидропиридинового антагониста кальция (АК). В фокусе представленных выше механизмов взаимосвязи АГ и инсульта, а также роли РААС в этих процессах иАПФ и АК, помимо антигипертензивного эффекта, возможно, способны обеспечивать и должный уровень церебропротекции. Церебропротективный эффект иАПФ осуществляется за счет подавления образования АТ II.
Группой исследователей проведен отдельный субанализ исследования HOPE, посвященный влиянию изучаемой терапии исключительно на риск возникновения транзиторных ишемических атак и различных типов инсульта. Было продемонстрировано, что на фоне применения рамиприла снижается вероятность как фатального инсульта – на 61%, так и нефатального – на 24%, ишемического инсульта – на 36%, геморрагического – на 26% [26].
В упомянутом выше эталонном исследовании HOPE было установлено, что лечение рамиприлом статистически значимо снижает цереброваскулярный риск: частота развития всех инсультов на фоне применения данного иАПФ снизилась на 32% [12].
Защита мозга с помощью АК может реализовываться за счет плейотропных эффектов в виде торможения процессов атерогенеза и пролиферации гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, а также защиты эндотелиоцитов от апоптоза и активации фибринолиза [1, 32, 35, 36].
В ряде исследований [26, 31] получены данные об антиатеросклеротических эффектах амлодипина, которые также могут иметь значение в снижении риска развития инсульта, поскольку атеросклероз церебральных артерий, особенно с наличием нестабильных бляшек, служит патофизиологической основой для развития неблагоприятных церебральных событий [20, 29].
По данным исследования TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study), амлодипин обладает стойким антигипертензивным эффектом [25]. Влияние амлодипина на риск развития инсульта также было выявлено в исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) [22].
Благоприятные эффекты амлодипина в отношении регресса выраженности атеросклероза сонных артерий были подтверждены в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PREVENT (ProspectiveRandomizedEvaluationoftheVascularEffectsofNorvascTrial) [31]. Прием амлодипина способствовал не только уменьшению толщины комплекса интима – медиа сонных артерий, но и снижению частоты госпитализаций, ассоциированных с нестабильной стенокардией и ХСН, а также уменьшению количества процедур реваскуляризации миокарда, причем, независимо от сопутствующей гиполипидемической терапии, назначения ß-адреноблокаторов и нитратов [1, 31].
Таким образом, даже монотерапия как рамиприлом, так и амлодипином обладала превосходящими плацебо и другие классы антигипертензивных препаратов церебропротективными эффектами у лиц с АГ. Комбинация иАПФ с дигидропиридиновым АК является одной из наиболее рациональных, так как обе группы препаратов действуют как вазодилататоры и обладают синергизмом в отношении снижения АД. При этом механизмы антигипертензивного действия иАПФ и АК кардинально различаются, что определяет потенцирование действия данных классов препаратов при их совместном применении. Кроме того, совместный прием иАПФ и АК позволяет «нейтрализовать» контррегуляторные механизмы, снижающие эффективность препаратов [3].
В пользу выраженного позитивного церебропротективного эффекта иАПФ/АК говорят результаты исследования ASCOT-BPLA. Исследование ASCOT-BPLA было прекращено также досрочно через 5,5 лет после начала, так как в группе терапии комбинацией атенолол/тиазидный диуретик риск развития неблагоприятных исходов был статистически значимо выше, чем у принимавших амлодипин/иАПФ. Комбинация амлодипин/иАПФ обусловливала снижение риска возникновения фатальных и нефатальных инсультов на 23% [10].
Внимания заслуживает исследование ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension), где у более чем 11 000 человек выполняли сравнительный анализ эффективности и безопасности терапии двумя комбинациями – блокатором РААС в сочетании с гидрохлоротиазидом и блокатором РААС в комбинации с амлодипином [21]. Суммарный период наблюдения – от 3 до 5 лет. Главным результатом исследования ACCOMPLISH явился вывод о преимуществах терапии амлодипином в сочетании с блокатором РААС в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
При проведении субанализа исследования ACCOMPLISH установлено также, что прогрессирование ХБП на фоне приема комбинации амлодипин/блокатор РААС по сравнению с ФК гидрохлоротиазид/блокатор РААС наступало статистически значимо реже [34].
В связи с этим хотелось бы рассмотреть органопротективный потенциал комбинации препаратов рамиприл/амлодипин, которые имеют длительный опыт применения в клинической практике, обладают обширной доказательной базой своей эффективности и безопасности, в том числе, в церебропротекции. Благодаря этому каждый из них можно назвать эталонным АГП в своем классе [1]. На портале клинических исследований СlinicalTrials.gov ФК рамиприл/амлодипин изучена в 14 исследованиях.
Высокая эффективность комбинации амлодипин/рамиприл была продемонстрирована в исследовании ATAR (Assessment of Combination Therapy of Amlodipin/Ramipril) [24]. Целью исследования была оценка эффективности и переносимости ФК рамиприл/амлодипин в сравнении с монотерапией амлодипином. В исследование включено 222 пациента с мягкой и умеренной АГ. Через 18 недель лечения было обнаружено, что в группе комбинированной терапии снижение АД было более значимым, чем при назначении монотерапии. По данным суточного мониторирования АД (СМАД), снижение систолического АД (САД) в группе больных комбинированной терапии составило 20,7 мм рт. ст., а в группе монотерапии – 15,8 мм рт. ст.; снижение диастолического АД (ДАД) – 11,7 и 8,6 мм рт. ст. соответственно. Нежелательные явления регистрировались достоверно реже при назначении ФК рамиприл/амлодипин, чем при монотерапии амлодипином. Так, отеки нижних конечностей были обнаружены у 7,6% пациентов в группе комбинированной терапии и у 18,7% лиц в группе монотерапии.
Лечение АГ у пациентов с ожирением вызывает большие трудности в клинической практике. В исследовании P. Bramlage и соавт. было показано, что пациенты с морбидным ожирением используют трехкомпонентную схему лечения АГ в 3,2 раза чаще, чем пациенты с нормальной массой тела [8]. В Польше было проведено масштабное исследование (n=24 240), целью которого была оценка эффективности, переносимости и удовлетворенности лечением АГ фиксированной комбинацией рамиприл/амлодипин в зависимости от массы тела пациентов [30]. Установлено, что терапия ФК рамиприл/амлодипин была эффективна для снижения АД у пациентов с избыточным весом и ожирением, но ее эффективность была несколько ниже, чем у лиц с нормальной массой тела. Тем не менее, ФК рамиприл/амлодипин хорошо переносилась и значительное количество пациентов было удовлетворено терапией, независимо от массы тела. Низкая частота нежелательных явлений и преимущество от использования одной таблетки вместо нескольких улучшало соблюдение режима лечения и эффективность терапии. Авторы исследования [30] пришли к выводу, что ФК рамиприл/амлодипин особенно показана пациентам с АГ и ожирением.
В Республике Беларусь зарегистрирован препарат «Пирамил Экстра», представляющий собой фиксированную комбинацию рамиприл/амлодипин, в капсулах содержится 5 мг / 5 мг, 10 мг / 5 мг, 5 мг / 10 мг и 10 мг / 10 мг лекарственных средств соответственно. Пирамил Экстра показан для лечения АГ у взрослых (замещение принимаемых по отдельности рамиприла и амлодипина в тех же дозах у пациентов с адекватным контролем артериального давления). Применение ФК рамиприл/амлодипин позволяет снизить частоту побочных действий каждого из компонентов препарата, что может способствовать увеличению приверженности пациентов к лечению. Отек голеней является наиболее частым дозозависимым побочным эффектом амлодипина, обусловленным артериолярной дилатацией, которая приводит к повышению внутрикапиллярного давления и усилению экссудации жидкости в интерстициальное пространство. При этом не происходит повышения объема циркулирующей плазмы и задержки натрия, поскольку дигидропиридиновые АК обладают собственным натрийуретическим действием [3]. Рамиприл, как представитель класса иАПФ, способствует вазодилатации посткапиллярных венул и снижению повышенного гидростатического давления в капиллярах, препятствуя развитию отеков голеней. С другой стороны, наличие в ФК Пирамил Экстра АК амлодипина уменьшает частоту развития и выраженность сухого кашля, являющегося одним из нечастых, но возможных побочных эффектов иАПФ рамиприла. Широкая вариация дозировок каждого из компонентов в препарате позволит индивидуализировать проводимую терапию с учетом коморбидности, а также наличия и степени выраженности побочных эффектов как рамиприла, так и амлодипина.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Кочетков А.И., Батюкина С.В., Остроумова О.Д., Назранова М.Ю., Буторов В.Н. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2020. – №16 (3). – С.487–497.
2. Леонова М.В. // Медицинский совет. – 2020. – №4. – С.50–58.
3. Подзолков В.И., Тарзиманова А.И. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2015. – №11 (3). – С.327–332.
4. Abuissa H., Jones P.G., Marso S.P., O’Keefe J.H. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol.46, N5. – P.821–826.
5. Andraws R., Brown D.L. // Am. J. Cardiol. – 2007. – Vol.99, N7. – P.1006–1012.
6. Bakris G.L., Sarafidis P.A., Weir M.R., et al. // Lancet. – 2010. – Vol.375, N9721. – P.1173–1181.
7. Bosch J., Yusuf S., Pogue J., et al. // BMJ. – 2002. – Vol.324, N7339. – P.699–702.
8. Bramlage P., Pittrow D., Wittchen H.U., et al. // Am. J. Hypertens. – 2004. – Vol.17, N10. – P.904–910.
9. Chang C.H., Lin J.W., Caffrey J.L., Wu L.C., Lai M.S. // Am. J. Hypertens. – 2015. – Vol.28, N6. – P.823–830.
10. Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R., et al. // Lancet. – 2005. – Vol.366. – P.895–906.
11. Donkor E.S. // Stroke Res. Treat. – 2018. – P.3238165.
12. Dzau V., Braunwald E. // Am. Heart J. – 1991. – Vol.121. – P.1244–1263.
13. Dzau V. // J. Hypertens. – 2005. – Vol.23, N1. – S9–S17.
14. Elliott W.J., Meyer P.M. // Lancet. – 2007. – Vol.369, N9557. – P.201–207.
15. Fisher M., Small M., Kesson C. // Coronary Health Care. – 2001. – Vol.5, N1. – P.41–44.
16. Gavras I., Gavras H. // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes. – 2002. – Vol.9, N4. – P.323–328.
17. Gerstein H.C. // Diabetes Metab. Res. Rev. – 2002. – Vol.18, S3. – P.82–85.
18. Gress T.W., Nieto F.J., Shahar E., Wofford M.R., Brancati F.L. // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol.342, N13. – P.905–912.
19. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators / Yosuf S., Sleight P., Pogue J., Bosch J., Davies R., Dagenais G. // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol.342, N3. – P.145–153.
20. Hollander M., Bots M.L., Del Sol A.I., et al. // Circulation. – 2002. – Vol.105, N24. – P.2872–2877.
21. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L., et al. // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol.359. – P.2417–2428.
22. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M., et al. // Lancet. – 2004. – Vol.363, N9426. – P.2022–2031.
23. Li Z., Li Y., Liu Y., Xu W., Wang Q. // J. Clin. Hypertens. – 2017. – Vol.19, N12. – P.1348–1356.
24. Miranda R.D., Mion D. Jr., Rocha J.C., et al. // Clin. Ther. – 2008. – Vol.30, N9. – P.1618–1628.
25. Neaton J.D., Grimm R.H. Jr., Prineas R.J., et al. // JAMA. – 1993. – Vol.270, N6. – P.713–724.
26. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P., et al. // JAMA. – 2004. – Vol.292. – P.2217–2225.
27. Norris K., Bourgoigne J., Gassman J., et al. // Am. J. Kidney Dis. – 2006. – Vol.48, N5. – P.739–751.
28. O’Hare P., Bilbous R., Mitchell T., O’ Callaghan C.J., Viberti G.C. // Diabetes Care. – 2000. – Vol.23, N12. – P.1823–1829.
29. O’Leary D.H., Polak J.F., Kronmal R.A., et al. // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol.340, N1. – P.14–22.
30. Olszanecka-Glinianowicz M., Smertka M., Almgren-Rachtan A., Chudek J. // Pharmacological Reports 66. – 2014. – P.1043–1049.
31. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D., et al. // Circulation. – 2000. – Vol.102, N13. – P.1503–1510.
32. Unger T., Borghi C., Charchar F., et al. // Hypertension. – 2020. – Vol.75. – P.1334–1357.
33. Vasudeva K., Balyan R., Munshi A. // Neuromolecular. Med. – 2020. – Vol.22, N2. – P.194–209.
34. Wajngarten M., Silva G.S. // Eur. Cardiol. – 2019. – Vol.14, N2. – P.111–115.
35. Weir M.R. // J. Hum. Hypertens. – 2007. – Vol.21, N10. – P.770–779.
36. Williams B., Mancia G., Spiering W., et al. // Eur. Heart J. – 2018. – Vol.39, N33. – P.3021–3104.
37. Zidek W., Schrader J., Lüders S., et al. // Cardiovascular Diabetology. – 2012. – Vol.11. – P.1.
Медицинские новости. – 2021. – №4. – С. 4-8.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.