Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

 

Ponomarev V.¹, AleinikavaN.¹, ChyzhykV.¹, Boika A.¹, ZafranskayaM.¹,

 Nizheharodava D.¹, Krivenko S.², Dedulya N.², Shmarlovskiy R.³, Zhukovskaya S.³

¹Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk,

²Minsk Scientific and Practical Center for Surgery, Transplantology and Hematology, Belarus

³5th Clinical Hospital, Minsk, Belarus

Five-year experience of cell therapy for Parkinson’s disease in the Republic of Belarus

Резюме. Лечение болезни Паркинсона (БП) с использованием аутологичных мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток (ММСК) рассматривается как перспективный метод патогенетической терапии данного заболевания. Цель исследования заключалась в оценке динамики моторных и немоторных проявлений БП после клеточной терапии с использованием аутологичных ММСК. В исследование включено 35 пациентов с БП. В основную группу вошли 22 человека. Группу сравнения составили 13 пациентов, которым вводили плацебо. Мониторинг клинико-неврологического статуса с оценкой моторных и немоторных симптомов осуществляли до введения ММСК и через 7 дней, 1 и 3 месяца после трансплантации. Выявили положительный эффект клеточной терапии на динамику двигательных нарушений, немоторных симптомов и качества жизни у пациентов с БП.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, мезенхимальные мультипотентные стволовые клетки, моторные симптомы, немоторные симптомы.

Медицинские новости. – 2021. – №5. – С. 15–19.

Summary. Positive results allow us to consider mesenchymal multipotent stem cells (MMSC) transplantation as a disease-modifying therapeutic strategy in Parkinson’s disease (PD). The aim of this study was to assess the results of the introduction of MMSC on the intensiveness of motor and non-motor symptoms in patients with PD. The study included 35 patients with PD. The study group consisted of 22 patients. The comparison group consisted of 13 patients which received a placebo. Monitoring of clinical and neurological status with assessment of motor and non-motor symptoms was carried out before the introduction of MMSC and 7 days, 1 and 3 months after transplantation. The positive effect of cell therapy on the dynamics of motor symptoms, non-motor symptoms and quality of life in PD patients was revealed.

Keywords: Parkinson’s disease, mesenchymal multipotent stem cells, motor symptoms, non-motor symptoms.

Meditsinskie novosti. – 2021. – N5. – P. 15–19.

 

Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое, неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое приводит к тяжелым двигательным нарушениям, социальной дез-адаптации и снижению качества жизни пациента. Поиск новых эффективных методов терапии, позволяющих одновременно воздействовать на различные звенья патогенеза, влиять на моторные и немоторные симптомы, – актуальная задача нашего времени. На данный момент способы, основанные на клеточных технологиях, являются одними из наиболее перспективных в лечении БП [36, 41].

Клеточная терапия БП впервые была применена в 1979 году [30]. В наши дни сделан существенный прогресс в области биотехнологии. Благодаря этому терапия стволовыми клетками стала потенциальным вариантом лечения, модифицирующим течение БП. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показывают широкое применение клеток различного происхождения: дофамин-секретирующие клетки, клетки среднего мозга плода, эмбриональные, индуцированные плюрипотентные, мезенхимальные стволовые клетки, генетически модифицированные клетки [34]. Использование мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток (ММСК) имеет целый ряд преимуществ и рассматривается как многообещающее направление клеточной терапии многих неврологических заболеваний.

В последнее время интерес к клеточной терапии с использованием ММСК в научных исследованиях экспоненциально возрос [20, 39]. В более чем 900 клинических испытаниях по всему миру были использованы ММСК для лечения различных заболеваний (www.clinicaltrials.gov), включая восстановление костной и хрящевой ткани, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, иммунные и неврологические расстройства [14]. Результаты клинических исследований показали возможность безопасной трансплантации аутологичных ММСК пациентам с инсультом [5, 23], рассеянным склерозом [10], детским церебральным параличом [19], боковым амиотрофическим склерозом [25]. Введение ММСК при неврологических заболеваниях описано интрацеребральным, интратекальным, внутриартериальным и внутривенным способами [8, 37, 38]. В Республике Беларусь ведется апробация нового метода периневральной имплантации ММСК, предложенного академиком В.А. Кульчицким и профессором Ю.Г. Шанько [4, 32].

Многочисленные исследования на экспериментальных моделях паркинсонического синдрома продемонстрировали положительный терапевтический эффект ММСК [6, 31]. В экспериментах in vivo показано уменьшение двигательных расстройств, нормализация уровня дофамина и других нейротрансмиттеров, увеличение количества нейронов в нигростриатной области [9, 17]. Эти обнадеживающие результаты представляют собой убедительный аргумент в пользу проведения подобных исследований у пациентов с БП. В 2016 году на базе научно-исследовательской лаборатории Белорусской медицинской академии последипломного образования и Института физиологии Национальной академии наук Беларуси стартовала научно-исследовательская работа «Разработать и внедрить метод терапии болезни Паркинсона с использованием клеточных технологий» подпрограммы «Трансплантация клеток, органов и тканей» государственной научно-технической программы «Новые методы оказания медицинской помощи». Проведение исследования было одобрено этическими комитетами Белорусской медицинской академии последипломного образования (№3 от 02.10.2017) и 5-й городской клинической больницы (№98 от 05.05.2017 и №133 от 15.01.2019). К концу 2018 года успешно завершился доклинический этап исследований [1], показавший положительный эффект клеточной терапии у крыс с ротенон-индуцированным паркинсоническим синдромом. Оценка миграционной способности меченных ММСК обосновала новый тандемный метод введения клеточных культур пациентам с БП [2]. В ноябре 2018 года была начата клиническая фаза исследования [3, 7]. 17 января 2019 года в нейрохирургическом отделении 5-й городской клинической больницы Минска выполнена первая трансплантация ММСК пациенту с БП. В настоящее время выполнено 58 трансплантаций 22 лицам с БП.

В статье представлена оценка динамики моторных и немоторных проявлений БП после клеточной терапии с использованием аутологичных ММСК.

Материалы и методы

В исследование включено 35 пациентов с БП, из них 23 мужчин и 12 женщин, медиана возраста составила 56,0 [47,0–64,0] года, продолжительности заболевания – 6,0 [4,5–7,0] года. Тяжесть заболевания пациентов по шкале Hoehn & Yahr – 2,0 [2,0–2,5] стадия. 24 пациента (68,5%) имели ригидно-дрожательную форму БП, 10 (28,5%) – акинетико-ригидную, 1 (3,0%) – преимущественно дрожательную форму. Распределение пациентов по группам осуществляли методом рандомизации по полу, возрасту и длительности заболевания.

В основную группу (ОГ) вошли 22 человека (15 мужчин, 7 женщин). Медиана возраста составила 55,0 [45,0–63,0] года, длительности заболевания – 6,0 [4,3–7,0] года, тяжесть заболевания по шкале Hoehn & Yahr – 2,0 [2,0–3,0] стадия.

Группу сравнения (ГС) составили 13 пациентов (8 мужчин, 5 женщин) с диагнозом БП. Медиана возраста составила 58 [49,0–66,0] лет, длительности заболевания – 6,0 [5,0–7,0] года, тяжесть заболевания по шкале Hoehn & Yahr – 2,0 [2,0–2,0] стадия.

Статистически значимых различий по полу, возрасту, длительности и тяжести заболевания между двумя группами не выявили (p>0,05, согласно U-критерию Манна – Уитни).

Клиническое обследование пациентов на этапе отбора включало выяснение жалоб, анамнез жизни и заболевания, семейный анамнез, неврологический осмотр, нейровизуализацию (компьютерная и магнитно-резонансная томографии 1,5 Тл) и общеклинические исследования. У пациентов уточняли время начала и продолжительность заболевания, тип течения, наличие немоторных проявлений БП, продолжительность и режим приема противопаркинсонических препаратов, побочные эффекты. Выясняли наличие хронических воспалительных заболеваний, значимых стрессовых ситуаций, работу с гербицидами в анамнезе. Диагноз БП у всех участников исследования соответствовал общепринятым диагностическим критериям банка мозга общества БП Соединенного Королевства (United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria, 1992). Тяжесть заболевания оценивали по шкале Hoehn & Yahr в модификации Lindvall и соавт. (1998). При проведении клеточной терапии пациентам использовали следующие критерии отбора.

1. Диагноз БП, установленный в соответствии с критериями банка мозга общества БП Соединенного Королевства.

2. Тяжесть заболевания по шкале Hoehn & Yahr: 1,5–3,0 стадия.

3. Быстро прогрессирующий тип течения со сменой стадий не более 4 лет.

4. Положительный ответ на лечение препаратами леводопы (дофаминовый тест – не менее 30% разницы по сумме баллов в периоды выключения и включения III раздела шкалы UPDRS).

5. Длительность заболевания не более 10 лет.

6. Возраст пациентов до 69 лет.

Противопоказания: синдромы паркинсонизма и паркинсонизм-плюс; тяжелые сопутствующие заболевания (застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; пневмония, декомпенсированный сахарный диабет, кахексия и др.); аутоиммунные и онкологические заболевания; склонность к кровотечениям и сепсис в анамнезе; обострение хронического воспалительного процесса носовых пазух и полости рта; положительный результат на ВИЧ, гепатит B (HBV), гепатит C (HCV), сифилис (RW); когнитивный дефицит (Монреальская когнитивная оценка (MOCA) <26); психические расстройства: галлюцинации, расстройства поведения; депрессия выраженной степени (не бо-лее 19 баллов по шкале Гамильтона); алкоголизм, наркомания, уголовная ответственность в анамнезе пациента; беременность, период лактации.

Получение ММСК костного мозга

Забор клеток костного мозга проводился из гребня крыла подвздошной кости по стандартной методике. Эксфузию костного мозга выполняли в условиях операционной под местной анестезией. Костный мозг смешивали с равным объемом стерильного физиологического раствора, наслаивали на градиент плотности RotiSep-1077 (Carl Roth, Германия) в соотношении 2:1 и центрифугировали 30 минут при 1500 об./мин. при комнатной температуре для получения мононуклеарных клеток. Кольцо мононуклеаров двукратно отмывали центрифугированием в физиологическом растворе с добавлением 5% эмбриональной телячьей сыворотки (ЭТС, Bioclot, Бразилия) в течение 10 минут при 1500 об./мин. при комнатной температуре. Клеточный осадок ресуспендировали в культуральной среде DMEM-LG (Gibco, Великобритания), содержащей 10% ЭТС, 1% антибиотика (Gibco, Великобритания) и 1% L-глутамина (Capricorn, Великобритания), и высевали в стерильные чашки Петри. Клетки культивировали в СО₂-инкубаторе при температуре 37° С в атмосфере с содержанием 5% СО₂.

Оценку жизнеспособности клеток проводили по стандартной методике по исключению трипанового синего. Супернатант клеточных культур исследовали на микробиологическую стерильность. Фенотип ММСК подтверждали методом проточной цитофлуориметрии с использованием 5-канального проточного цитометра FC500 и панели моноклональных антител CD90-FITC, CD105-PE, CD34-APC, CD45-PС7 («Beckman Coulter», США).

Для клеточной терапии использовали ранние пассажи ММСК.

Введение ММСК

Трансплантация аутологичных ММСК пациентам ОГ проведена двумя методами.

1. Системный (внутривенный) метод этапного введения: суммарную дозу клеток (Ме=44,0 [28,9–55,3] ´10⁶ клеток, что составило 0,5–1,0 млн/кг массы тела пациента) вводили в 10,0 мл приготовленного раствора внутривенно медленно в два–три этапа с интервалом 7 дней.

2. Метод тандемного этапного введения: суспензию аутологичных ММСК в дозе Ме=10,1 [10,0–13,0] ´10⁶ клеток в 5,0 мл приготовленного раствора вводили трансназально в подслизистый слой зоны обонятельного эпителия с обеих сторон. Предварительно проводили анемизацию полости носа растворами адреномиметиков (эпинефрин, оксиметазолин и др.) и местную аэрозольную анестезию 10% раствором лидокаина. Через семь дней вводили ММСК в дозе Ме=51,3 [29,8–69,2] ?10⁶ клеток вводили в 10,0 мл приготовленного раствора внутривенно медленно в один–два приема с интервалом в неделю.

Выбор между системным и тандемным методом определялся индивидуально с учетом противопоказаний.

 

Таблица 1. Динамика моторных симптомов по Разделу III Единой рейтинговой шкалы БП у пациентов в посттрансплантационном периоде (Ме, Q25–Q75)

 

Пациенты ГС получили трансназальное введение 0,9% физиологического раствора в объеме 5,0 мл в подслизистый слой зоны обонятельного эпителия с обеих сторон. Через 7 дней вводили 0,9% физиологический раствор в объеме 5,0 мл внутривенно медленно в один–два этапа с интервалом в неделю.

Мониторинг клинико-неврологического статуса осуществляли до трансплантации (день 0), через 7 дней, 1 и 3 месяца после трансплантации (День 7, Месяц 1 и Месяц 3). Выраженность моторных симптомов БП определяли по Разделу III Единой рейтинговой шкалы болезни Паркинсона (UPDRS) Международного общества двигательных расстройств (2008). Оценку двигательных функций проводили в период выключения после 12–24 часового перерыва в приеме противопаркинсонических препаратов (off-период). Затем пациентов оценивали в периоде включения через 1 час после приема противопаркинсонических средств (on-период). Выраженность немоторных симптомов определяли с помощью следующих шкал: HDRS (шкала оценки депрессии Гамильтона), PSQI (шкала оценки качества сна Питтсбурга), ESS (шкала сонливости Эпворта), NMS (шкала немоторных симптомов), PDQ-39 (опросник для оценки качества жизни при БП).

Статистическую обработку данных проводили с использованием непараметрических методов статистики (программа «MS Excel» и пакет STATISTICA 8). Полученные данные представлены в медианах (Ме) с интерквартильным интервалом (25-й–75-й процентили – Q25–Q75). Статистическая значимость результатов признавалась при р<0,05. Сравнение 2 групп и определение статистической значимости различий осуществляли непараметрическими критериями Манна – Уитни и Вилкоксона.

Результаты и обсуждение

Согласно данным таблицы 1, выявили статистически значимое снижение выраженности моторных нарушений у пациентов ОГ на 7-е сутки после введения ММСК по сравнению с исходными данными в День 0 (р_1–2off=0,0001, р_1–2on=0,0007). Уменьшение двигательных расстройств через неделю после трансплантации у пациентов ОГ составило 4,5 балла (12%) в off-периоде и 1,5 балла (6%) в on-периоде UPDRS. Через 1 месяц после клеточной терапии у пациентов ОГ положительная динамика сохранилась в off-периоде UPDRS и составила 6 баллов (16%) относительно аналогичного показателя в День 0 (p_1–2=0,0006). Полученный эффект сохранился спустя 3 месяца после введения ММСК. У пациентов ГС через 3 месяца после введения плацебо выявили нарастание двигательных нарушений и увеличение на 4,5 балла (14%) в off-периоде UPDRS по сравнению с исходными данными (p_1–4off=0,018).

При оценке влияния клеточной терапии на эмоциональное состояние пациентов ОГ установлено статистически значимое снижение депрессии, начиная с 7-х суток после введения ММСК (p_1–2=0,0198). Выраженность признака по шкале депрессии Гамильтона составила 9,0 [3,0–11,0] балла на 7-е сутки после введения ММСК, что на 2 балла ниже (18%) по сравнению с данными в День 0. Через 1 месяц после трансплантации положительная динамика сохранилась, улучшение эмоционального фона по шкале составило 4 балла (34%) по сравнению с исходными данными (Ме=7,0 [4,0–8,0], p_1–3 =0,0015). Через 3 месяца после введения ММСК полученный эффект сохранился. У пациентов ГС динамики по шкале депрессии Гамильтона за аналогичный период наблюдения не выявили. Данные представлены в таблице 2.

 

Таблица 2. Оценка эмоциональных нарушений по шкале депрессии Гамильтона у пациентов в посттрансплантационном периоде (Ме, Q25–Q75)

 

При оценке влияния клеточной терапии на немоторные проявления БП у пациентов ОГ выявили статистически значимое снижение баллов по шкале NMS через 7 суток после введения ММСК (p_1–2=0,0287). Выраженность немоторных симптомов в День 7 составила 8,0 [5,0–12,0] балла, что на 4 балла (33%) ниже по сравнению с аналогичным показателем в День 0. Положительную динамику выявили через 3 месяца после введения ММСК, улучшение составило 6 баллов (50%) по шкале NMS. У пациентов ГС динамику немоторных проявлений БП за указанный период наблюдения не выявили. Полученные данные приведены в таблице 3.

 

Таблица 3. Оценка немоторных проявлений БП у пациентов в посттрансплантационном периоде (Ме, Q25–Q75)

 

При оценке влияния клеточной терапии на состояние дневной сонливости у пациентов обеих исследуемых групп статистически значимых различий баллов по шкале ESS не выявили в День 7 и Месяц 1 по сравнению с исходными данными в День 0 (р≥0,05). Спустя 3 месяца после трансплантации у пациентов ОГ обнаружили статистически значимое снижение дневной сонливости (р=0,023). У пациентов ГС динамика отсутствовала. Данные представлены в таблице 4.

 

Таблица 4. Оценка дневной сонливости у пациентов в посттрансплантационном периоде (Ме, Q25–Q75)

 

Кроме того, пациенты ОГ отметили улучшение общего качества жизни по опроснику PDQ-39 через 7 дней после введения ММСК (p_1–2=0,0148). При подробном анализе данных PDQ-39 по подразделам выявлено, что преимущественное улучшение пациенты отмечают в сфере бытовой повседневной активности, связанное с увеличением двигательной активности в течение дня и уменьшением физического дискомфорта. Спустя 1 и 3 месяца после трансплантации достигнутый эффект сохранился (p_1–3=0,000838, p_1–4=0,00147). У лиц ГС изменения качества жизни в течение 3 месяцев после введения плацебо не обнаружены (p_1–2=0,813, p_1–3=0,959, p_1–4=0,508).

Таким образом, выявлен положительный эффект клеточной терапии на динамику двигательных нарушений, немоторных симптомов и качество жизни у пациентов с БП, начиная с 7-х суток после введения ММСК. Достигнутый результат сохранился через 3 месяца после трансплантации.

В настоящее время установлено, что ММСК, подобно лейкоцитам, экспрессируют множество рецепторов и молекул клеточной адгезии, участвующих в хоуминге и миграции к участкам поражения как при локальном, так и при системном способах введения [12, 18, 26, 35]. Экспериментальный этап нашей работы показал эффективность трансназального и внутривенного введения ММСК, обосновал новый тандемный метод клеточной терапии. Оценка миграционной способности меченых ММСК у крыс выявила интенсивную миграцию стволовых клеток в очаг поражения уже в первый день после введения и сохранение их жизнеспособности в очаге в течение трех недель [2]. У крыс с экспериментальным паркинсоническим синдромом наблюдалось снижение выраженности двигательных нарушений, уменьшение признаков паркинсонического синдрома и нарастание активности в тесте «Открытое поле», начиная с 7-х суток после введения ММСК. Данные изменения сопровождались изменением уровней лабораторных биомаркеров обмена дофамина (дофамин и гомованилиновая кислота), измеренных на 7-й и 28-й день после введения (p<0,05). Подобный эффект ММСК на двигательные симптомы и лабораторные биомаркеры (IL-1?, IL-10) установлен в исследовании на пациентах с БП.

В наши дни становится все более очевидным, что иммуномодулирующая функция играет значимую роль в возникновении терапевтического эффекта ММСК. Мезенхимальные стволовые клетки оказывают иммуномодулирующее и противовоспалительное действие, регулируя пролиферацию и активность лимфоцитов и макрофагов [13, 15, 33]. Иммуномодулирующие функции ММСК способны к саморегуляции в соответствии с выраженностью воспаления в микроокружении. На свойства мезенхимальных стволовых клеток влияет тип и интенсивность воспалительных сигналов, например, при остром и хроническом воспалении, придавая ММСК пластичные иммуномодулирующие характеристики [13, 42]. Кроме того, ММСК уменьшают воспаление и увеличивают пролиферацию поврежденных клеток посредством высвобождения экзосом, которые содержат репаративные пептиды и микроРНК.

Растущий объем исследований показал, что основным механизмом, лежащим в основе терапии ММСК, является их паракринная функция, а именно выделение множества растворимых факторов для оказания иммуномодулирующего, ангиогенного, антиапоптотического и антиоксидантного эффектов [24]. Выраженный нейротрофический эффект ММСК проявляется за счет продукции факторов роста, таких как глиальный нейротрофический фактор (GDNF), нейротрофический фактор мозга (BDNF), фактор роста нервов (NGF), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF -1), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и др. ММСК могут синтезировать белок В-клеточной лимфомы-2 (BCL-2), который является классическим ингибитором апоптоза. Увеличенное отношение BCL-2 к BCL-2-ассоциированному Х-белку (BAX) приводит к тому, что нервные клетки в организме хозяина становятся менее чувствительны к патологическим стимулам и перестают реагировать на апоптотические сигналы [16, 28]. ММСК способны оказывать антиоксидантное действие, усиливая нейропротекторные возможности организма и способствуя выживанию нейронов и олигодендроцитов в условиях нейродегенерации и нейровоспаления [27]. Посредством секреции станнинокальцина-1 (STC1), гем-оксигеназы-1 (HO-1) и глиального нейротрофического фактора (GDNF) ММСК модулируют окислительно-восстановительные процессы, снижают выработку активных форм кислорода (АФК) и уменьшают АФК-индуцированный апоптоз [27, 40]. Имеется достаточно доказательств того, что ММСК поддерживают структурную организацию как отдельных клеток мозга, так и нейронной сети в целом [22]. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что ММСК могут являться донорами митохондрий для поврежденных клеток, способствуя их восстановлению за счет нормализации активности клеточного дыхания [21]. Перенос митохондрии в поврежденные клетки осуществляется через туннельные нанотрубки [11, 21], а запускают процесс сигналы, полученные от поврежденных митохондрий, митохондриальные ДНК и повышенные уровни активных форм кислорода в клетках-реципиентах [29].

Лечение БП с использованием аутологичных ММСК дало обнадеживающие результаты. Мы предполагаем влияние ММСК на многие звенья патогенеза БП, на возможность контроля над двигательными и немоторными проявлениями заболевания. Результаты нашего исследования позволяют рассматривать применение ММСК в качестве терапии, изменяющей течение БП. Однако этот метод лечения не является полностью изученным процессом, требует дополнительных исследований и более длительного периода наблюдения в посттрансплантационном периоде.

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Алейникова Н.Е., Бойко А.В., Нижегородова Д.Б. [и др.] // Вестник ВГМУ. – 2018. – №17 (6). – С.92–99.

2. Зафранская М.М., Нижегородова Д.Б., Алейникова Н.Е. и др.] // Анналы клин. и эксперим. неврологии – 2019. – №13 (2). – С.32–40.

3. Пономарев В.В., Бойко А.В., Зафранская М.М. [и др.] // Сборник научных статей «БГМУ в авангарде медицинской науки и практики». – 2019. – №9. – С.132–136.

4. Стукач Ю.П. [и др.] // Медэлектроника – 2016. Средства медицинской электроники и новые медицинские технологии: сборник научных статей IX Международная научно-техническая конференция: Минск, 2016. – С.121–124.

5. Шанько Ю.Г., Кульчицкий В.А., Новицкая В.В. [и др.] // Мед. новости. – 2019. – №1. – С.9–11.

6. Blandini F., Cova L., Armentero M.T., et al. // Cell Transplantation. – 2010. – N19. – P.203–217.

7. Boika A., Aleinikava N., Chyzhyk V., et al. //Surg. Neurol. Int. – 2020. – N11. – P.380.

8. Brazzini A., Cantella R., De la Cruz A., et al. // J. Vascular Int. Radiol. – 2010. – N21. – P.443–451.

9. Chen D., Fu W., Zhuang W., et al. // J. Neuroscience Res. – 2017. – Vol.95, N3. – P.907–917.

10. Connick P., Kolappan M., Crawley C., et al. // Lancet. Neurol. – 2012. – N11. – P.150–156.

11. Cselenyak A., Pankotai E., Horvath E.M., Kiss L., Lacza Z. // BMC Cell Biol. – 2010. – N11. – P.29. 

12. De Becker A., Riet I.V. // World J. Stem Cells. – 2016. – N8. – P.73–87.

13. Fan X.L., Zeng Q.X., Li X., et al. // Stem Cell. Res. Ther. – 2018. – Vol.9, N1. – P.170.

14. Fan X.L., Zhang Y., Li X., Fu Q.L. // Cell. Mol. Life Sciences. – 2020. – Vol.77, N14. – P.2771–2794.

15. Gao F., Chiu S.M., Motan D.A.L., et al. // Cell. Death Dis. – 2016. – Vol.21, N7 (1). – e2062.

16. Green D.R., Reed J.C. // Science. – 1998. – Vol.281 (5381). – P.1309–1312.

17. Hayashi T., Wakao S., Kitada M., et al. // J. Clin. Investigation. – 2013. – Vol.123, N1. – P.272–284.

18. Honczarenko M., Le Y., Swierkowski M., et al. // Stem Cells. – 2006. – N24. – P.1030–1041.

19. Huang L., Zhang C., Gu J., et al. // Cell. Transplantation. – 2018. – Vol.27, N2. – P.325–334.

20. Imran Ullah, Raghavendra Baregundi Subbarao, Gyu Jin Rho // Bioscience Rep. – 2015. – Vol.35, N2. – e00191.

21. Islam M.N., Das S.R., Emin M.T., et al. // J. Nat. Med. – 2012. – Vol.18, N5. – P.759–765.

22. Koniusz S., Andrzejewska A., Muraca M., et al. // Frontiers Cell. Neurosci. – 2016. – N10. – P.109.

23. Lee J.S., Hong J.M., Moon G.J., et al. // Stem Cells. – 2010. – N28. – P.1099–1106.

24. Liang X., Ding Y., Zhang Y., Tse H.F., Lian Q. // Cell Transplant. – 2014. – Vol.23, N9. – P.1045–1059.

25. Mazzini L., Mareschi K., Ferrero I., et al. // Cytotherapy. – 2012. – N14. – P.56–60.

26. Nitzsche F., Müller C., Lukomska B. // Stem Cells. – 2017. – N35. – P.1446–1460.

27. Ohkouchi S., Block G.J., Katsha A.M., et al. // Mol. Ther. – 2012. – Vol.20, N2. – P.417–423.

28. Oltvai Z.N., Milliman C.L., Korsmeyer S.J. // Cell. – 1993. – Vol.74, N4. – P.609–619.

29. Paliwal S., Chaudhuri R., Agrawal A., Mohanty S. // J. Biomed Sci. – 2018. — Vol.25, N1. – P.31.

30. Perlow M.J., Freed W.J., Hoffer B.J., et al. // Science. – 1979. – Vol.204 (4393). – P.643–647.

31. Salama M., Sobh M., Emam M., et al. // Experimental Therapeutic Med. – 2017. – Vol.13, N3. – P.976–982.

32. Shanko Y., Navitskaya V., Zamaro A., et al. // J. Neurol. & Stroke. – 2018. – Vol.8, N5. – P.259–251.

33. Sharma K., Husain S.Y., Das P., Hussain M., Syed M.A. Regenerative Potential of Mesenchymal Stem Cells: Therapeutic Applications in Lung Disorders / Pham PV (ed) Liver, Lung and Heart Regeneration. – Springer International Publishing, 2017. – P.77–117.

34. Shen Y., Huang J., Liu L., et al. // Frontiers Aging Neurosci. – 2016. – N8. – P.117.

35. Sohni A., Verfaillie C.M. // Stem Cells Int. – 2013. – 130763.

36. Tozzi A., de Iure A., Bagetta V., et al. // Biological Psychiatry. – 2016. – Vol.79, N5. – P.402–414.

37. Venkeataramana N.K., Kumar S.K., Balaraju S., et al. // Translational Res: J. Labor. Clin. Med. – 2010. – Vol.155. – P.62–70.

38. Venkataramana N.K., Pal R., Rao S.A., et al. // Stem. Cells International. – 2012.

39. Wang L.T., Ting C.H., Yen M.L., et al. // J. Biomed. Sci. – 2016. – N23. – P.76.

40. Whone A.L., Kemp K., Sun M., Wilkins A., Scolding N.J. // Brain Res. – 2012. – Vol.1431. – P.86–96.

41. Yasuhara T., Kameda M., Sasaki T., Tajiri N., Date I. // Cell Transplantat. – 2017. – Vol.26, N9. – P.1551–1559.

42. Zhang L., Yu J., Wei W. // Front Immunol. – 2018. – N9. – P.1087.

Медицинские новости. – 2021. – №5. – С. 15-19.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.