• Поиск:

издатель: ЮпокомИнфоМед

Садоха К.А., Головко А.М.

Современные подходы к диагностике и лечению хронических болевых синдромов

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск, Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии, Минск, Беларусь

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

 Sadokha K.A.1, Golovko A.M.2

1Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

2Republican Scientific and Practical Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk, Belarus

Modern approaches to the diagnosis and treatment of chronic pain syndromes

Резюме. Сделан обзор литературы по такой проблеме, как хроническая боль. Представлены современные данные о классификации, клинических проявлениях, диагностике, наиболее часто встречающихся причинах хронической боли. Изложены клинические особенности, некоторые аспекты патогенеза, диагностики, терапии невропатической боли. В связи с частыми обращениями к врачу этих пациентов, распространенностью хронических болевых синдромов, разнообразием клинических форм, диагностическими ошибками и экономическими затратами вследствие потери трудоспособности статья актуальна и практически значима.

Ключевые слова: острая и хроническая боль, пациенты, невропатическая боль, ноципластическая боль, ноцицептивная боль, антиноцицептивная система.

Медицинские новости. – 2022. – №3. – С. 40–47.

Summary. The article reviews the literature on such a problem as chronic pain. Modern data on classification, clinical manifestations, diagnosis, and the most common causes of chronic pain are presented. This paper describes the clinical features, some aspects of the pathogenesis, diagnosis, therapy of neuropathic pain. Due to the frequent visits to the doctor of these patients, the prevalence of chronic pain syndromes, a variety of clinical forms, diagnostic errors and economic costs due to disability, the article is relevant and practically significant.

Keywords: pain syndromes acute and chronic pain, patients, neuropathic pain, nociplastic pain, nociceptive pain, antinociceptive system.

Meditsinskie novosti. – 2022. – N3. – P. 40–47.

 

Болевые синдромы различной локализации – это не только актуальная, но и особо значимая социальная проблема в современной медицине. Значительный удельный вес боли как ведущего клинического синдрома в структуре неврологических заболеваний, диагностические ошибки, недостаточная информированность врачей, экономические потери общества вследствие временной или постоянной потери трудоспособности, оплаты лечения и бесконтрольного, как правило, неоправданного назначения дорогостоящих методов обследования, трудности адекватной терапии определяют как клиническую и организационно-медицинскую, так и социально-экономическую значимость проблемы [1, 15, 17, 18, 36]. Боль – одно из наиболее сильных негативных ощущений, которое человечество периодически испытывает на протяжении жизни. Она тревожит, приносит дискомфорт, выводит из строя, а порой причиняет невыносимые страдания. Чаще это интенсивные боли, которые превращаются для пациентов в системное страдание, действующее как активный психотравмирующий фактор с появлением неврозоподобных симптомов, а в отдельных случаях – и суицидальных мыслей. С другой стороны, по своему биологическому происхождению боль изначально заложена в программу жизнедеятельности организма как сигнал опасности, тревоги и неблагополучия в организме, направленный на мобилизацию защитных ресурсов, восстановление поврежденной ткани и поддержание гомеостаза [1, 2, 4, 17]. В 2018 году IASP (Международная ассоциация по изучению боли) сформировала многонациональную президентскую целевую группу из 14 экспертов с богатейшим опытом в области клинических и фундаментальных исследований, связанных с проблемой боли, для анализа и оценки определения боли, сформулированного в 1979 году, и для решения вопроса в отношении рекомендаций по сохранению или изменению этого определения [9]. Через два года работы многопрофильной целевой группы IASP предложено пересмотренное определение боли, которое опубликовано вместе с комментариями действующего. Новое определение боли единогласно было принято Советом IASP в начале 2020 года. Оно звучит следующим образом: «Боль – это неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с действительным или потенциальным повреждением тканей или напоминающее его». Согласно данному определению, ощущение боли может возникать не только при повреждении тканей, но даже при отсутствии какого-либо повреждения. Новое определение отличается от предыдущего одной фразой: «или напоминающее его». Это дополнение указывает на более значимую роль памяти в переживании болевого ощущения, чем предполагалось ранее, то есть определяющим фактором в возникновении ощущения боли является когнитивный компонент, в значительной степени изменяющий восприятие боли. В этих случаях болевое ощущение и сопровождающее его поведение могут не соответствовать тяжести повреждения [18]. Степень ответных реакций и характер испытываемой боли во многом определяются не только самим повреждением, но и индивидуальным опытом человека, его отношением к повреждению. Так, одно и то же раздражение в одних условиях может оказаться незамеченным, в других – воспринимается как нестерпимая боль [1, 2, 8, 9, 17, 36]. В механизме передачи болевого сигнала принимают участие многочисленные структуры нервной системы, начиная от периферических болевых рецепторов вплоть до когнитивного осознания боли в высших отделах головного мозга. В последние годы отмечена тенденция к хронизации болевых синдромов, росту осложнений терапии вследствие недостаточной грамотности населения, агрессивной рекламы анальгетиков, ограничения или недоступности неврологической помощи и т.д. Результатом довольно часто становится обращение пациента к неврологам с уже сформированной хронической болью, сопровождающим ее букетом вторичных изменений и осложнений неадекватной терапии [8, 13]. Она, безусловно, снижает качество жизни, социальную, бытовую адаптацию пациентов. Такие негативные последствия, как снижение работоспособности, траты на лечение и экономические потери, превращают проблему хронической боли в одну из лидирующих в рейтинге глобального бремени болезней [1, 2, 8, 13, 17]. Установленными медицинскими факторами риска хронизации боли являются: интенсивность и длительность боли, количество источников боли и их распространенность, тяжесть структурных повреждений, неадекватное лечение, коморбидные заболевания, отягощающие соматический статус пациента, история злоупотребления психоактивными веществами, курение, ожирение и нарушения сна. К социодемографическим факторам хронизации относятся низкий уровень доходов и образования, отсутствие или неудовлетворенность работой, низкий уровень социальной поддержки и сниженная физическая активность. Психологическими факторами риска перехода острой боли в хроническую являются высокие уровни стресса, тревоги и депрессии, неадекватные стратегии преодоления боли и катастрофизация, а также низкая самооценка [2, 4, 8, 9, 13]. В соответствии с приказом Министерства здравоохранения Республики Беларусь №1070 от 17 октября 2014 года «Об утверждении клинического протокола диагностики и лечения пациентов (взрослое население) с хронической неонкологической болью» к острой боли относятся болевые синдромы, которые продолжаются до 12 недель, к хроническим – 12 недель и более. Острая боль – это сенсорная реакция с включением эмоционально-мотивационных, вегетативных и других факторов при нарушении целостности организма. Развитие острой боли связано, как правило, с вполне определенными болевыми раздражениями поверхностных/глубоких тканей и внутренних органов. Острая боль вынуждает человека предпринимать меры для выяснения ее причины, а также для ее устранения. Длительность острой боли определяется временем восстановления поврежденных тканей и обычно не превышает трех месяцев [2, 8]. Острая боль выполняет предупреждающую сигнальную функцию. Она связана, как правило, с действием повреждающего фактора и купируется при прекращении этого действия или при устранении последствий повреждения. Хроническая боль – многофакторный патологический процесс, формируемый при невозможности устранения действия вредоносного агента. В большинстве случаев этот процесс приобретает качество автономного патологического состояния, которое не прекращается при устранении причины развития боли [4, 15]. Главное различие хронической и острой боли – не временной фактор, а качественно иные нейрофизиологические, психофизиологические и клинические соотношения. Хроническая боль не имеет защитного значения, может сохраняться после завершения процессов заживления, то есть существовать вне зависимости от повреждения, поддерживается такими факторами, как непонимание со стороны близких людей, потеря роли больного в семье, социальная дезадаптация [8]. В современной клинической практике при анализе болевого синдрома используются различные подходы. Боль оценивается с точки зрения этиологии (травма, ожог, заболевание), локализации (диффузная и локальная), интенсивности (слабая, умеренная и выраженная), длительности – острая и хроническая [4, 6, 9, 15]. Международное сообщество в 2018 году рекомендовало новую классификацию болевых синдромов, которая включает три их типа:

1) ноцицептивный, связанный с реальным повреждением тканей;

2) невропатический – при повреждении или заболевании соматосенсорной нервной системы;

3) ноципластический – боль как самостоятельное заболевание, возникающее в связи с измененной ноцицепцией.

Как правило, эти патофизиологические варианты боли сосуществуют [4, 6, 7, 9].

Ноцицептивная боль (от лат. noci – вред, повреждение) – боль, возникающая в ответ на повреждение тканей организма в результате действия физических, химических, биологических факторов или в ответ на действие указанных факторов с реальной угрозой такого повреждения. Главный фактор возникновения ноцицептивной боли – воздействие на периферические болевые рецепторы (ноцицепторы). Клинически выделяются посттравматические и послеоперационные боли, болевые синдромы при поражении крупных периферических и межпозвонковых суставов, у онкологических пациентов, при миофасциальной, сосудистой патологии, стенокардии, желчнокаменной болезни и другие [1, 2, 8, 9, 15, 21, 22]. Как правило, при повреждении поверхностных тканей пациенты испытывают острую боль. Ноцицептивная боль обычно хорошо локализована и четко ощущается в зоне поражения. При патологии внутренних органов она обычно глубокая, сопровождается выраженной вегетативной дисфункцией (тошнотой, рвотой, изменением частоты сердечных сокращений, глубины дыхания, окраски кожных покровов, обильным потоотделением). При патологии внутренних органов наряду с глубокой болью появляются зоны отраженной боли в соответствующих дерматомах [1, 2, 8, 15, 17]. Несмотря на отрицательную эмоциональную окраску, ноцицептивная боль – это сигнал об опасности. Однако положительное значение боль имеет только до тех пор, пока выполняет сигнальную функцию и обеспечивает мобилизацию защитных сил организма. Как только ее сигнальная функция исчерпывается, она превращается в патологический фактор, вызывает длительное страдание, развивается в ответ на дисфункцию центральных и периферических структур нервной системы, которые участвуют в восприятии болевой импульсации при повреждении ткани – ноцицепции (от лат. nocere – повреждать, и cepere – воспринимать), в проведении и обработке ноцицептивных импульсов [2]. В ходе эволюции ноцицептивная система приобретает способность идентификации и восприятия некоторых стимулов (экстремальной температуры, механических или химических повреждений тканей) как угрожающих целостности организма. Информация об их воздействии воспринимается как сильное и неприятное ощущение – боль. Как следствие, человек незамедлительно реагирует: отдергивает руку от горячего предмета, останавливает нож, защищается в случае удара – адаптивное значение ноцицептивной системы [1, 2, 5–8, 15, 17]. Ощущение боли способствует формированию целого комплекса защитных реакций, направленных на устранение повреждения. В то же время во многих случаях боль может быть основным, часто и единственным проявлением целого ряда заболеваний, представляющих серьезную опасность для организма [1, 2, 15, 17].

Наиболее сложной для понимания является психогенная боль. Согласно классификации Международной ассоциации по изучению боли, к психогенным болевым синдромам относятся боли:

1) которые провоцируются эмоциональными факторами и обусловленные мышечным спазмом;

2) как бред или галлюцинация у пациентов с психозами, исчезающие при лечении основного заболевания;

3) при истерии и ипохондрии без соматической основы;

4) связанные с депрессией, не предшествующие ей, не имеющие какой-либо другой причины [15, 17, 36].

Следует отметить, что термин «дисфункциональная боль» на какое-то время заменил понятие «психогенная боль», а в октябре 2017 года целевой группой IASP по терминологии рекомендовано утвердить новый дескриптор боли, заменяющий термин «дисфункциональный болевой синдром» на термин «ноципластическая боль» [9]. Если при возникновении ноцицептивной или невропатической боли (НпБ) происходит прямая активация структур ноцицептивной системы (вследствие травмы тканей или повреждения структур соматосенсорной нервной системы), то у пациентов с ноципластической болью возбуждение ноцицептивной афферентной системы может происходить опосредованно. В этих условиях обычные сенсорные сигналы (свет, звук), эмоции, спазм мышц активируют болевые рецепторы (ноцицепторы) и запускают механизмы периферической и центральной сенситизации (ЦС) [5–7]. Для замены термина сделан выбор из трех вариантов дескрипторов: «nociplastic» – «ноцицептивная пластичность»; «algopathic» – «алгос» (по-гречески боль) и «pathic» (от греч. «patheia» – страдание); «nocipathic» – «ноцицептивная патология». Несмотря на то, что термин «ноципластическая боль» предназначен для клинического использования при обозначении целой группы болевых синдромов, он все же является сугубо нейрофизиологическим понятием и имеет один существенный недостаток – слишком неконкретен и может быть использован для описания любого болевого синдрома. Пластические преобразования в ноцицептивной системе, приводящие к развитию периферической и ЦС, наблюдаются при болевых синдромах любого генеза. В случаях, когда у пациента выраженный болевой синдром наблюдается при отсутствии явного повреждающего фактора и/или если длительность боли выходит за сроки физиологического восстановления тканей после устранения источника болевой импульсации, IASP предлагает термин «ноципластическая боль» [4–9]. Таким образом, ноципластическая боль – это болевой синдром, возникающий в связи с изменением ноцицепции и при отсутствии четких признаков существующего или угрожающего повреждения тканей, вызывающего активацию периферических ноцицепторов, но без явных доказательств болезни и поражения соматосенсорной нервной системы [4, 9, 18]. Под измененной ноцицепцией подразумеваются ложноадаптивные (или дезадаптивные) пластические процессы в нервной системе (нейропластические), мышцах (миопластические) и суставах (хондропластические). В клинической практике ноципластические болевые синдромы характеризуются наличием у пациентов боли, которую невозможно объяснить известными соматическими болезнями или поражением структур нервной системы. Локализация этих болевых синдромов обычно не соответствует анатомическим особенностям тканей или зонам иннервации, поражение которых можно было бы считать причиной боли. Любые стрессорные раздражители могут приводить к несбалансированной реакции систем, регулирующих болевую чувствительность, и к длительной гипервозбудимости ноцицептивной системы [4–7, 9, 17, 18, 36].

Согласно определению Международной Ассоциации по изучению боли, невропатической считают «боль, вызванную заболеванием или повреждением соматосенсорной нервной системы» [18]. Причинами невропатического болевого синдрома могут быть различные этиологические факторы, способствующие повреждению сенсорных афферентов центральной и периферической нервной системы (ЦНС и ПНС). НпБ провоцируются поражениями ЦНС и ПНС, которые сопровождаются аномальной нейрональной пластичностью, приводят к подавлению активности антиноцицептивных (противоболевых) систем, гипервозбудимости воспринимающих боль ноцицептивных структур. В настоящее время накапливаются свидетельства того, что в основе всех этих процессов лежит индивидуальная генетически обусловленная предрасположенность [1, 2, 4, 6, 11, 17–20]. Таким образом, в зависимости от уровня повреждения нервной системы НпБ принято подразделять на периферическую и центральную. Периферическая НпБ встречается чаще, чем центральная, и составляет 81–95% от всех НпБ [16, 34]. Частота развития НпБ при различных заболеваниях как изолированно, так и в рамках сочетанного болевого синдрома, достаточно высока. НпБ наблюдается примерно у 25% пациентов с сахарным диабетом I или II типов [24, 33], в 20–45% случаев обусловлена постгерпетической невралгией, развивается у 20–45% лиц старше 50 лет, которые перенесли острую герпес-вирусную инфекцию [33]. У онкологических больных частота НпБ достигает 33–40% случаев, а в терминальной стадии заболевания составляет 90% [23]. НпБ при сирингомиелии возникает в среднем у 75% пациентов [25, 33], при рассеянном склерозе – у 14–23% [32]. После спинальной травмы НпБ отмечается у 70% [3]. Центральная постинсультная боль развивается у 8% пациентов после инсульта. Лица с НпБ составляют значимую долю в структуре обращаемости за амбулаторной медицинской помощью. Так, в России на амбулаторном приеме у невролога больные с НпБ составляют до 18%. Среди пациентов, обратившихся с этим типом боли, наибольшее число случаев представлено лицами с болевой диабетической полиневропатией, постгерпетической и тригеминальной невралгией, туннельными синдромами и радикулопатией [16]. Различают НпБ по уровню повреждения структур нервной системы (посттравматический синдром срединного нерва), боли при поражении таламуса, образований вегетативной нервной системы, спинного или головного мозга. Классифицируются они и по характеру этиологического фактора: травматические, компрессионные, ишемические, токсические, метаболические, наследственные, инфекционные, дизиммунные поражения тех или иных структур нервной системы [15]. С болевыми полиневропатиями сталкиваются не только неврологи, но и ревматологи у пациентов с узелковым полиартериитом, ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и т.д. В МКБ-10 неврологические заболевания, ведущим проявлением которых является НпБ, представлены ограниченно: это невралгия тройничного нерва (G50.0), синдром фантома конечности с болью (G54.6), невралгия после опоясывающего лишая (G53.0) и эритромелалгия (I73.8). В том случае, когда развитие НпБ связано с поражением структур нервной системы, вызванного другим заболеванием, на первом месте должен стоять шифр диагноза этой болезни (например, М05.8 – серопозитивный ревматоидный артрит, или Е10.4 – сахарный диабет с неврологическими осложнениями). Затем следует указать код поражения конкретных структур нервной системы, например, из разделов «Поражения отдельных нервов, нервных корешков и сплетений» (G50–G59) и «Полиневропатии и другие поражения периферической нервной системы» (G60–G64). Далее диагноз дополняется кодом из особого раздела «Симптомы, признаки, а также клинические и лабораторные изменения, не классифицированные в других рубриках», где содержатся коды острой (R52.0) и хронической (R52.1) боли, другой постоянной боли (R52.2), другой неклассифицированной боли (R52.9), но не для НпБ [27].

Для диагностики НпБ требуется наличие болезни, которая приводит к поражению нервной соматосенсорной системы и нейроанатомически логичного распределения боли и чувствительных расстройств. Негативные и позитивные сенсорные симптомы должны соответствовать области, иннервируемой поврежденной структурой нервной системы. Разработаны следующие критерии НпБ: наличие постоянной или рецидивирующей боли длительностью ≥3 месяцев и присутствие как минимум пунктов А и D; присутствие пунктов В и С увеличивают вероятность диагноза:

A) боль характеризуется одним из следующих признаков:

– наличие заболевания или повреждения соматосенсорной нервной системы в анамнезе;

– нейроанатомически логичное (дерматомное) распределение боли;

B) болевой синдром сопровождается наличием чувствительных симптомов с нейроанатомическим распределением;

C) дополнительные методы обследования подтверждают повреждение или заболевание соматосенсорной нервной системы, объясняющее боль;

D) боль не объясняется другим заболеванием, сопровождающимся хронической болью [4, 18, 20, 22].

Таким образом, прежде всего необходим поиск характерного клинического паттерна для НпБ. Совокупность таких признаков, как «прострел», «покалывание», «иголки», «чувство ползания мурашек», «жжение», «онемение» указывают врачу на невропатический компонент боли [6]. При этом необходимо учитывать и другие клинические особенности НпБ:

1) пациент при попытке точно локализовать боль, описать характер и точные границы болевых ощущений испытывает затруднения;

2) локализация болевых ощущений (сочетания жгучей и стреляющей боли, онемения, чувства «ползания мурашек») в пределах конкретного дерматома;

3) боли сопутствуют депрессия, нарушения сна, повышенная утомляемость и тревожность;

4) объективные признаки сенсорных расстройств? в том же дерматоме: гипо- или гиперестезия, гиперпатия или искаженное восприятие, когда стимулы, в норме не вызывающие боли, воспринимаются как болезненные, что обозначается термином «аллодиния» [5–7].

Неврологический осмотр включает исследование чувствительности и анализ сенсорных феноменов в зоне боли. При поражении соматосенсорной системы наблюдаются чувствительные расстройства, которые делятся на симптомы раздражения (спонтанная боль, дизестезии, парестезии, гипералгезия, гиперпатия, аллодиния) и симптомы выпадения (гипестезия, анестезия, гипалгезия, аналгезия). Для НпБ характерно сочетание этих сенсорных феноменов [1, 2, 4, 6, 11, 17, 18]. Особое диагностическое значение имеет аллодиния – ощущение боли в ответ на неболевой стимул, которая может быть температурной и механической. Механическая аллодиния подразделяется на статическую (боль в ответ на прикосновение бумагой, ватой, пальцем) и динамическую – боль в ответ на проведение бумагой, ватой, пальцем, кисточкой [6]. Необходимо также определить, являются ли выявленные нарушения следствием поражения нервной системы. Вербальные дескрипторы (слова, с помощью которых пациент описывает боль) и результаты сенсорного анализа должны соответствовать четкой нейроанатомической зоне иннервации – сегментарному уровню при постгерпетической невралгии, зоне корешка при радикулопатии, конкретного нерва при мононевропатии, периферических нервов при полиневропатии [2, 4, 6, 18, 22]. Анализ совокупности специфических вербальных дескрипторов, данных неврологического осмотра, достоверности связи между выявленными нарушениями и поражением нервной системы позволяет выделить характерный паттерн для НпБ. Опросник для диагностики НпБ DN4, шкала НпБ (NeuropathicPainScale – NPS), опросник PainDETECT, оценочная шкала невропатических симптомов и признаков LANSS играют вспомогательную роль в анализе клинической картины болевого синдрома. При количественном сенсорном тестировании возможна оценка болевой, температурной, тактильной и вибрационной чувствительности [1, 2, 4–7, 9]. Диагностика НпБ предполагает также подробный анализ истории болезни пациента для выявления нозологий, которые наиболее часто сопровождаются болевым синдромом невропатического характера. Существенной характеристикой НпБ является ее длительность. Как правило, это хронические состояния, которые продолжаются несколько месяцев или лет. Более 67% пациентов страдают от НпБ больше года. Продолжительность боли – это клинический маркер, на который может ориентироваться врач в постановке корректного диагноза [1, 2, 4–7, 9, 17, 18, 22]. Для инструментального подтверждения поражения соматосенсорной нервной системы используются различные методы. Электронейромиография – это исследование функционального состояния скелетных мышц и периферических нервов. Вызванные (лазерные и тепловые) соматосенсорные потенциалы – методы исследования, которые позволяют оценить ту часть нервной системы, которая отвечает за болевую чувствительность. При поражении тонких сенсорных волокон (С, А-дельта) отмечено снижение амплитуд и увеличение латенций вызванных тепловых потенциалов [5–7]. Биопсия (определение плотности нервных волокон в эпидермисе) позволяет определить степень поражения тонких чувствительных волокон, когда речь идет о периферической НпБ. Конфокальная микроскопия роговицы (исследование нервных волокон роговицы) позволяет визуализировать повреждение тонких сенсорных волокон на ранних этапах полиневропатий. Применяются также позитронно-эмиссионная и функциональная магнитно-резонансная томографии. При этом спонтанная НпБ характеризуется гипоперфузией в контрлатеральном таламусе, а аллодиния и гипералгезия – гиперперфузией в контрлатеральном таламусе, инсуле и соматосенсорной коре [6, 25]. НпБ не является стандартным набором симптомов при всех заболеваниях. Она отличается своим рисунком, фенотипом. При постановке диагноза необходимо обращать внимание на эти отличия [2, 4, 6, 11, 18]. Один из важных механизмов НпБ – периферическая сенситизация – гипервозбудимость периферических сенсорных нейронов, обусловленная избыточной экспрессией и открытием натриевых каналов на мембранах пораженного периферического чувствительного волокна. НпБ при этом обусловлена избыточной ноцицептивной афферентацией. Клинические маркеры периферической сенситизации – спонтанные боли, «удар током», «прострел», жгучие, колющие боли, парестезии и дизестезии [6, 22, 28, 31]. Не менее важный механизм возникновения НпБ – феномен ЦС. Этот механизм связан с гипервозбудимостью центральных сенсорных нейронов в ответ на постоянную ноцицептивную афферентацию. Боль в этом случае обусловлена избыточной реакцией центральных сенсорных нейронов в ответ на обычные или слабые стимулы. Феномен ЦС был описан C. Woolf в 1983 году и характеризуется тем, что после прекращения воздействия серии периферических стимулов остается определенный уровень возбуждения в центральных сенсорных нейронах заднего рога, и это состояние сохраняется в течение некоторого времени автономно или поддерживается очень низким уровнем ноцицептивной стимуляции. Это приводит к тому, что поступление в задний рог спинного мозга слабых стимулов воспринимается как выраженная боль [19, 25, 27, 28, 34, 36]. Клиническими маркерами ЦС являются аллодиния, вторичная гипералгезия (расширение первичной болевой зоны), снижение болевого порога и феномен «взвинчивания» (wind-up) – при десяти обычных прикосновениях к болевой зоне каждый следующий стимул воспринимается больнее [5–7]. Феномен «wind-up», который представляет собой постепенное возрастание потенциалов действия при стимуляции серией идентичных стимулов. В дополнение к потенциал-зависимой синаптической пластичности сохранению ЦС способствуют изменения микроглии, астроцитов, мембранной возбудимости и транскрипции генов [6, 7, 20–22]. После периферического повреждения нерва любой этиологии спонтанная активность обнаруживается как в поврежденных, так и в интактных (сохраняющих контакт с периферическим органом, например, кожей) ноцицептивных афферентах. Спонтанная эктопическая активность запускает экспрессию Na+-каналов на неповрежденных волокнах [19]. Кроме экспрессии Na+-каналов после неврального повреждения происходит гибель ингибиторных ГАМК-интернейронов в спинальном ганглии. Ингибиторные интернейроны и нисходящая модулирующая боль система в ответ на нейрональное повреждение теряют контроль над повышенной активностью нейронов заднего рога, в большей степени облегчая их гипервозбудимость [19, 27, 31]. Продолжающиеся разряды в измененных ноцицептивных нервных волокнах способствуют высвобождению возбуждающих аминокислот и нейропептидов в области заднего рога. При этом происходит деполяризация постсинаптической мембраны, открываются потенциал-зависимые Ca++-каналы в нейронах заднего рога, проникает Ca++ в клетку, высвобождается глутамат, распространяется возбуждающий потенциал по дендриту, что создает условия для развития ЦС [27, 28, 31]. В процессы ЦС вовлекаются пресинаптические (опиоидные рецепторы, Ca++-каналы) и постсинаптические молекулярные структуры (каинатные, глутаматные, серотониновые, ГАМК-рецепторы и Na+-каналы), что объясняет эффективность антиконвульсантов (габапентина и прегабалина) и антидепрессантов в лечении хронической НпБ [13]. Подобные механизмы возникают не только на уровне спинного мозга, но и на супраспинальном уровне. Гиперактивность болевых нейронов заднего рога при снижении тормозных ГАМК-влияний создает предпосылки для нарушения регулирующего (тормозящего) влияния надсегментарных (лимбических) структур, в которых появляются очаги возбуждения, что создает условия для поддержания ощущения боли даже после удаления ее источника [25, 27, 31].

Исходя из общих принципов терапии болевых синдромов, в первую очередь воздействие оказывается на их источник, проводящие системы, мотивационно-аффективную сферу, регуляцию поведения, то есть на все уровни организации болевой системы [1, 2]. В ответ на повреждающий стимул высвобождаются брадикинины и простагландины, способствующие секреции вещества Р, который выделяется через терминали аксона, стимулирующего болевую импульсацию, выделение гистамина тучными клетками, вазодилатацию. На угнетение этих механизмов направлено действие нестероидных противовоспалительных средств – НПВС [21, 22]. Для снижения чувствительности периферических ноцицепторов используют местные анестезирующие средства [13].

Следует обратить внимание, что простые анальгетики (парацетамол, аспирин) и НПВС (диклофенак, индометацин и др.) малоэффективны при НпБ. Это обусловлено тем, что главными механизмами НпБ являются не процессы воспаления, а нейрональные нарушения, периферическая и ЦС. Установлено, что большинство болевых синдромов являются сочетанием ноцицептивной и НпБ, и это чаще всего является причиной неэффективности лечения. Принципиально важно, что НПВС, которые традиционно широко (порой неоправданно часто) назначаются пациентам с различными болевыми синдромами, при любой НпБ заведомо будут неэффективны. Поэтому проводился активный поиск путей совершенствования анальгезии относительно повышения эффективности и безопасности [2, 4, 7, 10, 11–14, 17, 20, 22, 26, 34, 35]. Основные группы лекарственных средств для уменьшения НпБ, которые практикующие врачи рассматривают как препараты выбора, – антиконвульсанты и местнодействующие средства. Антиконвульсанты в лечении хронических болей используют с 1942 года (дифенин). Карбамазепин был признан препаратом 1-го выбора при невралгии тройничного нерва. Информация об эффективности препаратов вальпроевой кислоты при НпБ противоречива, базируется на результатах неконтролируемых исследований и отдельных клинических случаях. В целом антиэпилептические препараты оказывают эффект в тех случаях, когда другие препараты не приносят пользы или противопоказаны. Наиболее часто рекомендуемая группа медикаментозных средств для лечения НпБ, согласно действующему руководству EFNS (Европейской федерации неврологических сообществ), – габапентин и прегабалин [20].

Препарат Габагамма® компании Worwag Pharma (Германия) открыл новые перспективы в лечении НпБ и многих других хронических болевых синдромов. Это структурный аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), блокатор кальциевых каналов, механизм действия которого объясняют взаимодействием с альфа2-дельта (?2?)-субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов. Это приводит к уменьшению высвобождения таких медиаторов, как глутамат и субстанция Р, к торможению прохождения ноцицептивной импульсации на уровне спинного мозга, тормозящему влиянию на процессы передачи болевых сигналов, модуляции боли, сенситизации центральных структур ноцицептивной системы [28, 31, 35, 36]. Взаимодействие с (?2?)-субъединицами кальциевых каналов способствует снижению потенциала действия мембран ноцицепторов и нейронов заднего рога спинного мозга, что не только значительно уменьшает выраженность НпБ, но и улучшает сон, качество жизни пациентов. В опытах на животных он усиливает синтез ГАМК, оказывает модулирующее влияние на НМДА-рецепторы, блокирует субъединицу??2?-кальциевых каналов, способствует уменьшению высвобождения моноаминов, синтеза и транспорта глутамата, частоты потенциалов действия периферических нервов (P. Hansson, H. Fields, R. Hill и соавт., 2001). Таким образом, высокая терапевтическая эффективность Габагамма® при различных формах НпБ обусловлена блокадой кальциевых или натриевых каналов на пресинаптической мембране аксона, что приводит к снижению ее возбудимости и блокировке проведения импульсов по слабо миелинизированным волокнам. Препарат хорошо переносится и редко вызывает побочные реакции (легкое головокружение и сонливость). Концентрация Габагамма® в плазме крови достигает пика через 2–3 часа после приема. Интервал дозирования не должен превышать 12 часов. Биодоступность составляет 60% [35]. Габапентин всасывается через ЖКТ, активируя систему аминокислотного транспорта. Это определяет его биодоступность, однако при конкурентной транспортировке (например, при одновременном назначении антацидов), возможно снижение концентрации препарата. Антациды снижают содержание габапентина в крови, поэтому его рекомендуется принимать не ранее, чем через два часа после приема антацидов. Прием пищи не влияет на фармакокинетику габапентина. Данный препарат не метаболизируется ферментами CYP450, хорошо сочетается с другими медикаментозными средствами в комбинированной терапии, выводится преимущественно почками и не метаболизируется в печени. При нарушении функции почек дозу Габагамма® подбирают с учетом клиренса креатинина. Известно, что габапентин выводится с грудным молоком, однако влияние его на организм ребенка не изучено. Сведений о тератогенности препарата нет. У пожилых людей выведение его из организма замедляется, поэтому доза должна быть снижена [2, 4, 10, 20, 35].

К преимуществам препарата «Габагамма®» следует отнести немецкое качество и удобные формы выпуска – наличие 3 лекарственных дозировок в капсулах: 100 мг №20, 300 мг №50, 400 мг №50, что позволяет подобрать схему терапии для пациентов разного возраста, включая детей и пожилых людей. Наличие дозировок 300 и 400 мг позволяет более точно титровать дозу с учетом индивидуальных особенностей пациентов. Эффективную дозу необходимо титровать в течение нескольких дней по схеме: первый день 300 мг 1 раз в день, затем суточную дозу постепенно увеличивают каждые 2–3 дня на 300 мг. Если стандартная доза 300 мг на ночь оказывается недостаточной для купирования болевого синдрома, а 2 капсулы препарата (600 мг) вызывают избыточную сонливость в утренние часы, то можно рекомендовать пациентам использовать дозировку 400 мг на ночь, а 300 мг – утром и днем. Суточная доза Габагамма® при необходимости (для максимального эффекта) может достигать 1800–3600 мг в сутки. Максимальная суточная доза – 3600 мг. На титрование дозы габапентина может уйти от 2 до 8 недель. Прежде чем делать вывод о неэффективности препарата, его максимально переносимую дозу следует принимать 1–2 недели. В большинстве случаев достаточно 900–1200 мг в суткиГабагамма® для желаемого эффекта [2, 4, 35]. Помимо уменьшения болевого синдрома, препарат способствует нормализации аффективного состояния пациентов и ночного сна, однако у некоторых лиц возможна нежелательная сонливость. Поэтому основная часть дозы рекомендуется на ночь. Другие побочные эффекты (головокружение, периферические отеки, увеличение массы тела) обычно бывают кратковременны, легко выражены и не требуют отмены.

Эффективность габапентина при болевых синдромах с невропатическим компонентом была подтверждена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании при диабетической полиневропатии, тригеминальной невралгии, комплексном региональном болевом синдроме, мононевропатиях, туннельных синдромах, различных формах головной боли – при мигрени без ауры и с аурой, трансформированной мигрени, кластерной цефалгии, головной боли напряжения и хронической ежедневной головной боли, рефрактерной к другим препаратам [35]. В открытом исследовании габапентин использовали в течение четырех недель у 62 пациентов с болями в поясничной области. Интенсивность болевого синдрома уменьшилась в среднем на 46%. Большинство пациентов смогли прекратить прием одного и более препаратов, которые они принимали до начала исследования.

Габапентин включен в клинический протокол «Диагностика и лечение пациентов с заболеваниями нервной системы» (18.01.2018) для терапии поражений межпозвонковых дисков поясничного и других отделов позвоночника с радикулопатией (М51.1) при невропатическом компоненте болевого синдрома. Таким образом, габапентин показал высокую эффективность и безопасность при НпБ и невропатическом компоненте любого болевого синдрома [21].

Согласно современным рекомендациям, при НпБ используется и прегабалин, который также является лигандом ?2?-субъединицы кальциевых каналов, как и габапентин. Эффективность двух препаратов в лечении нейропатической боли объясняют их способностью связываться с потенциал-зависимыми кальциевыми каналами в ЦНС. Уменьшение притока кальция через закрытые каналы приводит к уменьшению высвобождения нейромедиаторов в ЦНС. Прегабалин и габапентин – структурные аналоги ГАМК, однако их фармакокинетика отличается. Оба препарата структурно схожи с аминокислотой лейцин. Поэтому они поступают в клетку за счет систем опосредованного транспорта L-аминокислот. Однако прегабалин отличается более выраженным сродством к рецепторам, более высокой активностью и формированием зависимости от него. Также подтверждено, что прегабалин практически полностью всасывается, в то время как для габапентина это не характерно. Кроме того, всасывание габапентина ограничивается тонким кишечником, а прегабалин всасывается на протяжении тонкого кишечника и далее, включая восходящую ободочную кишку. Вероятно, это обусловлено разными фармакокинетическими и фармакодинамическими профилями двух препаратов.

Таким образом, в настоящее время в лечении боли с невропатическим компонентом успешно используется препарат «Габагамма®», который значительно уменьшает высвобождение болевых веществ, возбуждающих аминокислот в перевозбужденных нейронах, в том числе, глутамат, норадреналин, субстанцию Р, повышает активность тормозных медиаторов, улучшает настроение и сон на фоне редукции боли. К его преимуществам относятся терапевтическая эффективность, быстрое наступление эффекта (через неделю), минимальный риск побочных реакций, осложнений, высокий профиль безопасности, практически полное отсутствие противопоказаний к применению и клинически значимого лекарственного взаимодействия [35].

Помимо симптоматической обезболивающей терапии НпБ для восстановления функций поврежденной нервной структуры применяется патогенетическое лечение метаботропными препаратами, восстанавливающими нормальную афферентацию в нервном образовании. С этой целью успешно используются «нейротропные комплексы», которые содержат большие дозы витаминов группы В. Хорошо зарекомендовали себя в этом отношении в медицинской практике два препарата компании Worwag Pharma (Германия): внутримышечные инъекции Мильгамма и таблетки Мильгамма композитум. Инъекционная форма Мильгамма – ампулы по 2 мл, которые содержат тиамина гидрохлорид и пиридоксина гидрохлорид по 100 мг, витамин В12 (цианокобаламина гидрохлорид) 1000 мкг, 20 мг лидокаина и 40 мг бензилового спирта – местных анестетиков, обеспечивающих безболезненность инъекции. Таблетки Мильгамма композитумсодержат по 100 мг бенфотиамина и пиридоксина. Лечение целесообразно начинать с внутримышечных инъекций 2 мл раствора препарата Мильгамма® №10, а после достижения клинического улучшения – прием таблеток Мильгамма композитум 3 раза в сутки в течение нескольких недель (курс – от 3 недель). Преимущества препарата «Мильгамма» композитум перед другими витаминными средствами заключаются в том, что этот нейротропный комплекс содержит бенфотиамин, который является жирорастворимой формой тиамина и обладает значительно большей биодоступностью, чем тиамина гидрохлорид. В последние годы особое внимание привлечено к проблеме безопасного лечения. Один из потенциальных резервов повышения эффективности консервативной терапии НпБ – применение комплекса витаминов группы В [10, 14]. Антиноцицептивный и противовоспалительный эффекты витаминов группы В подтверждены экспериментально на моделях химически и термически индуцируемой боли. В эксперименте обнаружено, что комплекс витаминов группы В усиливает действие норадреналина и серотонина – главных антиноцицептивных медиаторов. Кроме того, за счет повышения синтеза протеинов под действием витаминов группы В могут создаваться условия для более успешной регенерации нервных волокон [10]. На лабораторных моделях боли продемонстрировано, что витамины группы В способны потенцировать эффекты анальгетиков. Это позволяет снизить необходимые для адекватного обезболивания дозы, сократить длительность введения НПВС и делает лечение более безопасным. Показано, что витамин В1 самостоятельно или в комбинации с витаминами В6 и В12 способен тормозить прохождение болевой импульсации на уровне задних рогов спинного мозга и таламуса. Витамин В1 (тиамин) используется многие десятилетия для лечения заболеваний периферической нервной системы. Недостатком водорастворимых соединений тиамина является их низкая биодоступность при приеме внутрь, обусловленная разрушением водорастворимых тиаминов тиаминазами кишечника. Биодоступность тиамина ограничивает барьер всасывания. Различные исследования показали, что всасывание тиамина подвержено двойственному механизму, который зависит от дозы [14, 29]. Жирорастворимые соединения с тиаминоподобной активностью лишены этих недостатков. Они дозозависимо всасываются в кишечнике, не разрушаются тиаминазами и легко проникают в цитоплазму через клеточные мембраны. Учитывая, что эффективным является только лечение достаточно большими дозами тиамина, с достижением его высокой концентрации в крови и цитоплазме клеток, липофильные соединения имеют несомненные преимущества в сравнении с их водорастворимыми аналогами.

В 1954 году в Японии в лабораториях компании Sankyo, когда ученые искали эффективное средство для лечения болезни бери-бери (тяжелой полиневропатии вследствие недостатка тиамина), было создано много различных липофильных соединений с тиаминоподобной активностью, и вся группа получила название «аллитиамины». Наибольшей биодоступностью и безопасностью (по сравнению с другими аллитиаминами) обладал бенфотиамин – специальная активная формула витамина В1 [14]. Бенфотиамин лучше других аллитиаминов проникает в периферические нервные волокна. Сравнительные исследования биодоступности водорастворимых тиаминов и бенфотиамина показали, что именно последний обеспечивает наибольшую концентрацию вещества в плазме, эритроцитах, спинномозговой жидкости, печени и периферических нервах, а также более длительно сохраняется в организме. При этом внутриклеточная концентрация бенфотиамина была выше в 120 раз, чем при использовании водорастворимых солей тиамина [29]. Препарат оказывает множественные положительные эффекты: улучшает аксональный транспорт, проводимость, ускоряет миелинизацию, регенерацию нервных волокон и восстанавливает энергетический метаболизм клеток, ингибирует большинство механизмов повреждения нервной клетки и эндотелиоцитов, угнетает процессы перекисного окисления липидов, предупреждает оксидантный стресс, уменьшает болевой синдром и парестезии, нормализует чувствительность, ускоряет реабилитацию пациентов. Немаловажное преимущество – наличие различных форм выпуска препарата: Мильгамма в ампулах по 2 мл и Мильгамма композитум – таблетки. Оптимальным является введение вначале инъекций, а затем обязательный пероральный курс таблеток (ступенчатая терапия). Такой адекватный полноценный курс Мильгамма максимально эффективен. Своевременная эффективная терапия предупреждает трансформацию острого болевого синдрома в хронический, что очень важно, так как хронизация боли обычно сопровождается значительным снижением качества жизни и дезадаптацией пациентов. Препараты «Мильгамма» в комплексном лечении НпБ оказывают синергичный эффект с НПВС, сокращают период применения НПВС, препятствуют хронизации болевого синдрома, способствуют более полному восстановлению функций, метаболической защите нейронов, сосудов, эндотелия, предупреждают сосудистые осложнения, улучшают прогноз [4, 14]. Установлена взаимосвязь между степенью недостаточности бенфотиамина и маркерами эндотелиальной дисфункции. В клинических исследованиях показано, что при применении препарата «Мильгамма композитум» восстановление функции нервной ткани происходит значительно быстрее, чем при использовании обычных форм витаминов группы В. Кроме того, имеются данные о том, что применение витаминов группы В потенциирует анальгетическое действие НПВС при радикулярной боли в спине. Конечно, применение патогенетической терапии не всегда способствует быстрому купированию невропатического болевого синдрома при радикулопатии. Именно поэтому на начальных этапах для купирования острой компрессионной радикулярной боли требуется сочетанное назначение антиконвульсантов (габапентина) и витаминов группы В [2, 4, 14, 20, 22, 26, 29, 35].

При локализованной боли целесо-образно наружное применение препаратов стручкового перца. Содержащийся в них капсаицин стимулирует капсаициновые рецепторы, способствует истощению запасов субстанции P и других медиаторов, с выделением которых связывают появление гиперестезий и жгучей боли. Для эффективного лечения НпБ успешно используется лекарственный препарат «Капсагамма Долор®» 0,05% крем путем его втирания в болезненные участки кожи.Капсагамма Долор 0,05% крем – это лекарственное средство растительного происхождения из стандартизированного густого экстракта Capsici fructus acer (стручковый или кайенский перец). Анальгетическое действие крема связано с тем, что капсаицин активирует ваниллоидные рецепторы, влияет на обмен вещества Р и вызывает селективную активацию полимодальных ноцицептивных нейронов. Это вызывает возбуждение болевых (ноцицептивных) афферентных клеток, истощает запасы первично-сенсорного медиатора – субстанции P. Сразу же после нанесения крема появляется ощущение жжения и боли. Вслед за активацией ноцицептивных афферентных клеток наступает длительная фаза десенсибилизации с уменьшением высвобождения вещества Р и болевой импульсации в сенсорных афферентных волокнах. Препарат наносят на кожу от 2 до 4 раз в день не более 6 недель. Многократное нанесение полоски крема длиной 2 см на пораженный участок кожи с последующим втиранием вызывает устойчивый анальгетический эффектна протяжении нескольких часов или дней (в зависимости от частоты нанесения крема). Крем нельзя наносить на поврежденную кожу (при открытых ранах, язвах, экземе, кожных инфекциях), на слизистые оболочки. Не следует одновременно применять тепло в месте нанесения крема. Капсагамма Долор® 0,05 % крем можно использовать длительно – до 6 недель. 6 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (656 пациентов) подтвердили эффективность капсаицина в терапии НпБ в сравнении с плацебо. Значительное улучшение отметили 71,2% пациентов уже на 2-й неделе. У 52,5% через 8 недель боль отсутствовала или была минимальна. 84% врачей, 81,6% пациентов оценили совместимость крема в комплексной терапии как хорошую [30].

Таким образом, хроническая боль – это сложнейший феномен, к разгадке которого мы только приближаемся. Диагностика хронических болевых синдромов чаще бывает далеко не простым решением, а их традиционная терапия недостаточно эффективной в большинстве случаев. Создание и внедрение оптимально эффективных и безопасных лекарственных средств является еще одним шагом вперед в развитии фармакотерапии и расширяет наши возможности в лечении боли разного генеза. Появление в современном фармакотерапевтическом арсенале эффективных инновационных препаратов, устраняющих боль, и широкое их использование в медицинской практике будет способствовать существенному улучшению состояния и качества жизни пациентов, возвращению их к труду и сокращению экономических затрат общества [2, 4–7, 11, 14, 18, 20, 35].

 

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Алексеев В.В. Боль: руководство для врачей и студентов / В.В. Алексеев, А.Н. Баринов, М.Л. Кукушкин [и др.], под ред. Н.Н. Яхно. – М., 2009. – 303 с.

2. Баринов А.Н., Ахмеджанова Л.Т., Махинов К.А. // РМЖ. – 2016. – №3. – С.154–162.

3. Бранд П.Я. // Рос. журнал боли. – 2014. – №1 (42). – С.67–75.

4. Давыдов О.С. Невропатическая боль: клинические рекомендации по диагностике и лечению Российского общества по изучению боли / О.С. Давыдов, Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкин [и др.] – М., 2018. – 37 с.

5. ДаниловА.Б. // Manage Pain. – 2017. – №2. – С.9–11.

6. ДаниловА.Б. // Manage Pain. – 2018. – №1. – С.49–51.

7. ДаниловА.Б. // Manage Pain. – 2018. – №1. – С.52–53.

8. Котова О.В. // РМЖ. Неврология. – 2011. – №30. – С.1872-–1873.

9. Кукушкин М.Л., Яхно Н.Н., Чурюканов М.В. [и др.] // Рос. журнал боли. –2018. – №2. – С.269–270.

10. Левин О.С. Основные лекарственные средства, применяемые в неврологии. – М., 2016. – 326 с.

11. Мурашко Н.К., Баринов А.Н., Яворский В.В. [и др.] // Мед. совет. – 2013. – №4. – С.54–62.

12. Руководство по клинической фармакологии / Алан Ф. Шацберг, Джонатан О. Коул, Чарлз Де Батиста: пер. с англ. – М., 2013. – 608 с.

13. Слободин Т.Н. // Нейроnews. – 2012. – №7 (42). – С.6–12.

14. Строков И.А., Строков К.И., Албекова Ж.С. // Человек и Лекарство – 2012. – №7 (11). – С.68–72.

15. Цымбалюк В.И., Сапон Н.А. // In Concreto. – 2003. – №1. – С.11–13.

16. Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Давыдов О.С. [и др.] // Боль. – 2008. – №3 (20). – С.24–32.

17. Яхно Н.Н. Боль: практическое руководство для врачей / М.Л. Кукушкин (ред.). – М., 2011. – 512 с.

18. Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Чурюканов М.В. [и др.] // Рос. журн. боли. –2020. – №18 (4). – С.5–7.

19. Amir R., Kocsis J.D., Devor M. // J. Neurosci. – 2005. – Vol.25. – P.2576–2585.

20. Attala N. // Eur. J. Neurology. – 2010. – N17. – P.1113–1123.

21. Baron R., Binder A. // Orthopade. – 2004. – Vol.33, N5. – P.568–575.

22. Baron R. // Lancet. – 2010. – Vol.9. – P.807–819.

23. Bennett M.I., Rayment C., Hjermstad M., et al. // Pain. – 2012. – Vol.153, N2. – P.359–365.

24. Davies M., Brophy S., Williams R., et al. // Diabetes Care. – 2006. – N29. – P.1518–1522.

25. Ducreux D., Attal N., Parker F., et al. // Brain. – 2006. – Vol.128. – P.963–976.

26. Dworkin R.H., et al. // Mayo Clin. Proceedings. – 2010. – Vol.85, N3. – S.3–14.

27. Finnerup N.B., Scholz J., Attal N., et al. // Eur. J. Pain. – 2013. – Vol.17, N7. – P.953–956.

28. Hains B.C., Saab C.Y., Klein J.P., et al. // J. Neurosci. – 2004. – Vol.24. – P.4832–4839.

29. Heinrich H.C. // Ernahrungs-Umschau. – 1990. – Vol.37. – P.594–607.

30. Mason L., Moore R.A., Derry S., et al. // BMJ. – 2004. – Vol.328 (7446). – P.991.

31. Moore K.A., Kohno T., Karchewski I.A., et al. // J. Neurosci. – 2002. – Vol.22. – P.6724–6731.

32. Pompa A., Clemenzi A., Troisi E., et al. // Eur. Neurology. – 2015. – Vol.73, N5–6. – P.257–263.

33. Sadosky A., McDermott A.M., Brandenburg N.A., et al. // Pain Practice. – 2008. – Vol.8, N1. – P.45–56.

34. Schaefer C., Mann R., Sadosky A., et al. // Pain Medicine. – 2014. – Vol.15, N12. –P.2105–2119.

35. Serpell M. // Pain. – 2002. – Vol.99. – P.557–566.

36. Turk D.C. Physiological and psychological bases of pain // In Handbook of health psychology / A. Baum, T. Revenson (eds.). – Hillsdale, 2001. – P.117–138.

 

Медицинские новости. – 2022. – №3. – С. 40-47.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Содержание » Архив »

Разработка сайта: Softconveyer