Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Mehdiyeva S.A.

Scientific Research Institute named after K. Farajova, Baku, Azerbaijan

Relationship and prognostic value of biochemical

markers during necrotizing enterocolitis in newborns

Резюме. Изучали взаимоотношение и прогностическую значимость биохимических маркеров матриксных металлопротеиназ-2 (ММП-2), ММП-9, ММП-17, кателицидина, трансферрина и фекального кальпротектина при некротическом энтероколите у новорожденных. Для реализации поставленной цели обследовано 110 новорожденных с некротическим энтероколитом (НЭК). Эти дети были разделены на следующие группы в зависимости от стадии НЭК: I группа – 49 больных с I стадией НЭК, II группа – 48 детей со II стадией, III группа – 13 больных с III стадией. Здоровую группу составили 30 практически здоровых новорожденных. В исследовании использовались вариационный, дискриминантный, дисперсионный и ROC-анализы. Среди биохимических маркеров, изучаемых при некротическом энтероколите, с более высокой чувствительностью и специфичностью выделены ММР-17, кателицидин и трансферрин. При прогностической оценке общий диагностический тест матриксных металлопротеиназ, являющихся молекулярно-биохимическими маркерами, был высоким и составил 87,5% для ММП-17, 85% – для ММП-9, 85% – для ММП-2, что свидетельствует о прогностическом значение этих маркеров.

Ключевые слова: новорожденный, некротический энтероколит, биохимические маркеры.

Медицинские новости. – 2022. – №11. – С. 46–48.

Summary. During the study we examined the prognostic value of MMP-2, MMP-9, MMP-17, catelicide, transferrin and fecal calprotectin, which are biochemical markers in necrotizing enterocolitis in newborns. To achieve this goal, 110 sick newborns were observed. The newborns were divided into the following groups: Group I – 49 patients with first stage of NEC, group II – 48 patients with second stage of NEC, group III – 13 patients with third stage of NEC. The control group consisted of 30 healthy newborns. The study used variational, discriminant, dispersive, and Roc-analysis. During the predictive evaluation in the study of matrix-metalloproteinase, which are molecular-biochemical markers, the total diagnostic weight of the test was for MMP-17 – 87.5%, for MMP-9 – 85%, for MMP-2 – 85%, which indicated the high predictive value of these markers.

Keywords: newborn, necrotizing enterocolitis, biochemical markers.

Meditsinskie novosti. – 2022. – N11. – P. 46–48.

Некротический энтероколит (НЭК) у новорожденных – неспецифическое воспалительное заболевание, вызванное инфекционными агентами на фоне незрелости механизмов местной защиты и/или в результате гипоксически-ишемического поражения слизистой оболочки кишечника [1]. На современном этапе, несмотря на достижения в этой области, НЭК по-прежнему считается одним из заболеваний, являющихся причиной смерти детей первых месяцев жизни. Поэтому одна из основных проб-лем – обеспечение ранней диагностики и адекватного лечения при данной патологии. При НЭК у новорожденных на ранних стадиях заболевания клинические признаки могут быть неспецифическими вплоть до развития осложнений. Поэтому одним из приоритетных направлений в патогенезе НЭК является поиск надежных молекулярно-биохимических маркеров для диагностики заболевания на ранних стадиях, выбора и прогнозирования адекватной лечебной тактики [2–4]. Уровень матриксных металлопротеиназ (ММП), кателицидина, фекального кальпротектина, трансферрина и других биохимических маркеров при формировании НЭК у новорожденных изучен недостаточно, их патогенетическое значение не выяснено.

Важным патогенетическим фактором, определяющим активность повреждения и воспаления кишечника у недоношенных детей, является нарушение взаимосвязи между синтезом и деградацией белков внеклеточного матрикса [2, 5, 6]. Этот динамический процесс контролируется ММП. Активность ММП регулируется их тканевыми ингибиторами. У больных НЭК при генерализации процесса в результате повреждения кишечной стенки ММП попадают в базальную мембрану [2, 7, 8]. Хотя в разрушении этой мембраны участвует ряд протеолитических ферментов, ведущая роль принадлежит желатиназам: они гидролизуют коллагены IV типа – основной компонент базальной мембраны [2]. Учитывая эти характеристики ММП и МФТИ в тканях, представляется актуальным их изучение как факторов прогрессирования и прогноза НЭК.

При НЭК уровень одного биомаркера в сыворотке крови не считается показателем активности повреждения и воспаления кишечника [2, 9–12]. В связи с этим более целесообразно изучение нескольких молекулярно-биохимических маркеров при диагностике и оценке течения заболевания.

Цель исследования – изучить взаимодействие и прогностическое значение биохимических маркеров при НЭК у новорожденных.

Материалы и методы

Для реализации поставленной цели обследовано 110 новорожденных с НЭК. Обследованные дети поступили в Научно-исследовательский институт педиатрии из родильных домов города Баку и районов. Эти дети были разделены на следующие группы в зависимости от стадии НЭК: I группа – 49 больных с I стадией НЭК, II группа – 48 детей со II стадией, III группа – 13 больных с III стадией. Контрольную группу составили 30 практически здоровых новорожденных. У больных проверяли биохимические маркеры: ММП-2, ММП-9, ММП-17, кателицидин, трансферрин и фекальный кальпротектин – и сравнивали с контрольной группой.

Для изучения прогностического значения биохимических маркеров при НЭК и оценки взаимоотношения между ними проведен ROC-анализ. В ROC-анализе 0-гипотеза основана на том факте, что площадь под кривой ROC составляет S=0,5. Если он больше 0,5, включая нижнюю 95% границу доверительного интервала (ДИ), можно с достаточно высокой вероятностью принять диагностическую роль изучаемого показателя по оценке результата.

В нашем исследовании 40 новорожденных с биохимическими маркерами были разделены на 2 группы: выжившие и умершие. Путем деления интервала варьирования каждого показателя на небольшие интервалы оценивали специфичность и чувствительность в каждой точке и строили ROC-кривую. Идеальная кривая имеет форму буквы «Г». Чем больше ROC-кривая удалена от диагонали и ближе к этой форме, тем выше специфичность и чувствительность индикатора. Определены площадь ROC-кривой, стандартная ошибка, асимптотическое значение, асимптотический 95% верхний и нижний ДИ.

По данным ROC-анализа, площадь маркера ММП-17 S=0,863±0,66 (95% ДИ 0,734–0,992; р<0,005), ММП-9 – S=0,716±1,22 (95% ДИ 0,477–0,954; р<0,005)), ММП-2 – S=0,610±0,153 (95% ДИ 0,310–0,911; р=0,0394), кателицидин – S=0,794±0,086 (95% ДИ 0,625–0,963; р=0,023), трансферрин – S=0,301±0,106 (95% ДИ 0,094–0,509; р=0,125), фекальный кальпротектин – S=0,694±0,120 (95% ДИ 0,459–0,929; р=0,135) (рисунок). По-видимому, ММП-17, кателицидин и трансферрин были выбраны с более высокой чувствительностью и специфичностью среди исследуемых показателей. Другие показатели также имеют статистически достоверную диагностическую ценность.

Затем для каждого маркера определяли «точки отсечения». Оптимальной «точкой отсечения» для ММП-17 считается 1350 нг/мл. На данный момент чувствительность (Se) составляет 83,3±15,2%, специфичность (Sp) – 88,2±5,5%. Эта «точка» составляет ≥510 нг/мл для ММП-9 (Se=50,0±20,4%, Sp=91,2±4,9%), ≥470 пг/мл – для MMP-2 (Se=50,0±20,4%, Sp=91,2±4,9%); ≥41,2 нг/мл – для кателицидина (Se=100,0±0,0%, Sp=52,9±8,6%); ≤0,065 – для трансферрина (Se=66,7,4±19,3%, Sp=70,6±7,8%), а для фекального кальпротектина – ≥625 (Se=66,7±19,2%, Sp=76,5±7,3%). Общий диагностический вес теста составил 87,5% для ММП-17, 85% – для ММП-9, 85% – для ММП-2, что свидетельствует о высокой прогностической ценности этих маркеров. Результаты других маркеров были следующими: кателицидин – 60%, трансферрин – 70%, фекальный кальпротектин – 75%.

На следующем этапе оценивали влияние каждого фактора на результаты с помощью дисперсионного анализа ANOVA (FS-Fisher-Snedekor).

Как видно из таблицы 1, ММП-17 имеет более высокий индекс влияния на течение заболевания – факторное влияние (ФТГ) =59,9 (95% ДИ 64,2–55,5; р<0,001). В остальных ММП показатели были следующими: ММП-9 – ФТГ=20,4 (95% ДИ 29,0–11,8; р<0,001), ММП-2 – ФТГ=20,4 (95% ДИ 29,0–11,8; р<0,001). Изменение концентрации ММП свидетельствует о проявлении септического процесса, усугублении некротических поражений в кишечнике и, таким образом, о высокой вероятности неудовлетворительного исхода.

Таблица 1. Прогностическое значение показателей при некротическом энтероколите у новорожденных

Влияние остальных маркеров было следующим: KS – ФТГ=13,3 (95% ДИ 22,1–4,4; р<0,009), TF – ФТГ=8,4 (95% ДИ 18,3–0; р<0,038), FC – ФТГ=12,7 (95% ДИ 22,1–3,3; р<0,012).

На следующем этапе исследования проведен корреляционный анализ для оценки взаимосвязи между показателями до и после лечения. Результаты корреляционного анализа были количественно оценены ранговым методом Спирмена (табл. 2).

Таблица 2.  Корреляция между биохимическими маркерами до лечения

Как видно из таблицы 2, до лечения зафиксирована слабая линейная корреляция между ММП-17 и кателицидином (?s=0,503, p=0,047), ММП-9 и кателицидином (?s=0,511, p=0,043).

Среди биохимических маркеров зафиксирована прямая корреляция между ММП-17 и кателицидином (?s=0,530, p=0,035) и между фекальным кальпротектином и кателицидином (?s=0,517, p=0,040) (табл. 3).

Таблица 3. Корреляция между биохимическими маркерами после лечения

Результаты и обсуждение

Изменение концентрации биохимических маркеров рассматривается как предиктор возникновения НЭК, а тяжесть заболевания варьирует в зависимости от длительности заболевания. Повышение уровня этих маркеров на фоне комплексного лечения у больных свидетельствует о неудовлетворительном течении заболевания и переходе в III стадию. Среди биохимических маркеров, изучаемых при НЭК, с более высокой чувствительностью и специфичностью были выделены ММР-17, кателицидин и трансферрин. Согласно проведенным исследованиям, высокий диагностический вес теста матриксных металлопротеиназ, составил 87,5% для ММП-17, 85% – для ММП-9, 85% – для ММП-2, что дает возможность использовать их в качестве предикторов в развитии НЭК.

Таким образом, изучение выше-указанных молекулярно-биохимических маркеров показывает высокую информативность для диагностики и прогнозирования течения НЭК в неонатальной практике.

Л И Т Е Р А Т У Р А

 1. Бениова С.Н., Столина М.Л., Руденко Н.В. // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – №3. – С.45–49.

2. Смирнов И.Е., Шишкина Т.Н., Кучеренко А.Г., Кучеров Ю.И. // Рос. педиатрический журнал. – 2016. – Т.19, №6. – С.342–350.

3. Lim J.C., Golden J.M., Ford H.R. // Pediatr. Surg. Int. – 2015. – Vol.31, N6. – P.509–518.

4. Moore J.E. // Clin. Perinatol. – 2013. – Vol.40, N1. – P.125–134.

5. Giansanti F., Panella G., Leboffe L., Antonini G. // Pharmaceuticals (Basel). – 2016. – Vol.9, N4. – P.61.

6. Maheshwari A. // Clin. Perinatol. – 2015. – Vol.42, N3. – P.567–585.

7. Bein A., Lubetzky R., Mandel D., Schwartz B. // Pediatr. Res. – 2015. – Vol.77, N5. – P.649–655.

8. Moore C.S., Crocker S.J. // Am. J. Pathol. – 2012. – Vol.180, N1. – P.12–16.

9. Khvorostov I.N., Smirnov I.E., Damirov O.N., et al. // Ros. Pediatr. Zhurn. – 2014. – N2. – P.10–14.

10. Ng P.C., Chan K.Y., Poon T.C. // Clin. Perinatol. – 2013. – Vol.40, N1. – P.149–159.

11. Stewart C.J., Nelson A., Treumann A., et al. // Pediatr. Res. – 2016. – Vol.79, N3. – P.425–431.

12. Wilcock A., Begley P., Stevens A., Whatmore A., Victor S. // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. – 2016. – Vol.29, N5. – P.758–762.

Медицинские новости. – 2022. – №211 – С. 46-48.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.